Nuevo mecanismo descubierto detrás de la osteoartritis podría informar nuevos tratamientos

Investigadores de Estados Unidos y Japón han descubierto un nuevo mecanismo que relaciona la rigidez del tejido cartilaginoso relacionada con la edad con la represión de una proteína clave asociada con la longevidad. Estos hallazgos mejoran la comprensión de los mecanismos que conducen al deterioro de las articulaciones que causa la osteoartritis, según los autores de un nuevo estudio, publicado el 10 de enero en Comunicaciones de la naturaleza.

En el estudio, los investigadores demostraron que el aumento de la rigidez de la matriz extracelular, una red de proteínas y otras moléculas que rodean y sostienen los tejidos del cuerpo, condujo a una disminución de la llamada «proteína de longevidad» llamada Klotho (α-Klotho) en el cartílago de la rodilla provocado por cambios epigenéticos. Esta disminución de Klotho luego dañó las células del cartílago sano llamadas condrocitos. Por el contrario, la exposición de condrocitos envejecidos a una matriz extracelular más blanda restauró el cartílago de la rodilla a un estado más juvenil.

Dado que la rigidez de la matriz extracelular es una característica definitoria del envejecimiento del cartílago, estos hallazgos demuestran el papel que juega Klotho en la formación de la osteoartritis y ofrece nuevos objetivos de tratamiento potenciales para restaurar la salud del cartílago. Los investigadores también señalan que sus resultados pueden ser aplicables al número de víctimas que los factores epigenéticos causados ​​por el envejecimiento tienen en otros tejidos del cuerpo.

«Esta investigación mejora nuestra comprensión mecánica de por qué ocurre la osteoartritis en primer lugar, y allana el camino para el desarrollo de terapias para prevenir estos cambios. Dichas terapias son importantes porque actualmente no existen tratamientos modificadores de la enfermedad para la osteoartritis; lo mejor que podemos lo que puedo hacer por ahora es minimizar el dolor y la discapacidad», dijo Fabrisia Ambrosio, Ph.D., MPT, directora inaugural del Atlantic Charter Discovery Center for Musculoskeletal Recovery del Schoen Adams Research Institute en Spaulding Rehabilitation Network, y miembro de la Facultad de Medicina Física y Rehabilitación en Harvard Medical School. «Dado que la rigidez de la matriz es una característica de los tejidos envejecidos en todo el cuerpo, anticipamos que estos hallazgos también pueden tener implicaciones más allá de la reparación del cartílago para el campo de la investigación del envejecimiento».

Examinando la causa raíz del daño irreversible del cartílago

La osteoartritis ocurre cuando el cartílago de una articulación se endurece y comienza a romperse, lo que luego daña el hueso subyacente, lo que provoca dolor, hinchazón y sensación de rigidez. La osteoartritis es la forma más común de artritis y afecta aproximadamente a 32,5 millones de personas solo en los Estados Unidos; se espera que las tasas aumenten con el envejecimiento de la población y las tendencias de la obesidad. La osteoartritis puede interferir significativamente con la capacidad de una persona para realizar las tareas diarias de rutina; aproximadamente la mitad de los adultos con la afección están en edad de trabajar, lo que afecta su capacidad para ganarse la vida.

Actualmente no existen tratamientos para revertir este endurecimiento del cartílago y el daño resultante. Los tratamientos como el ejercicio, la pérdida de peso, la fisioterapia, los medicamentos, las inyecciones y la cirugía de reemplazo de articulaciones tienen como objetivo reducir el dolor y mejorar la movilidad. Se desconoce mucho sobre las causas moleculares de este daño y cómo tratarlo. Estas incógnitas son especialmente relevantes para la osteoartritis de rodilla, donde ningún evento único causa el daño del cartílago y el mayor factor predictivo de riesgo es el envejecimiento.

Cada vez más, los investigadores han buscado comprender mejor el papel de la epigenética, o cómo los cambios en los comportamientos y el entorno a medida que las personas envejecen alteran el funcionamiento de los genes, pueden afectar los tejidos y los procesos de enfermedades en todo el cuerpo.

Usando tecnología avanzada de espectrometría de masas, los investigadores mapearon la trayectoria de los cambios estructurales y de proteínas en ratones con osteoartritis de rodilla a lo largo de sus vidas y según el sexo. Luego compararon sus hallazgos con la comprensión actual de la osteoartritis de rodilla en humanos.

Los investigadores encontraron que Klotho estaba muy involucrado en el proceso molecular que condujo a la osteoartritis. Este trabajo fue una extensión de estudios previos que muestran que Klotho protege las mitocondrias dentro del músculo esquelético y juega un papel clave en la regeneración del músculo esquelético después de una lesión. A medida que las personas envejecen, sus niveles de klotho disminuyen, por lo que se conoce como proteína de longevidad.

El nuevo análisis reveló que cuando el tejido del cartílago de la rodilla se vuelve más rígido, se reprime el gen que codifica para Klotho. Verificaron esto en modelos de células de condrocitos jóvenes y viejas responsables de la formación de cartílago, que se sembraron en ambientes diseñados para imitar la rigidez de tejidos jóvenes y viejos. Las células de condrocitos jóvenes parecían viejas cuando se colocaban sobre una superficie rígida debido a la pérdida de Klotho, pero cuando los investigadores protegieron las células de la rigidez de su entorno, observaron la salud de los condrocitos.

«Estos resultados proporcionan un nuevo paradigma convincente que será importante para el campo en términos de comprender la conexión entre la rigidez de los tejidos relacionada con la edad y el riesgo de osteoartritis con el envejecimiento», dijo Hirotaka Iijima, Ph.D., PT, profesor asistente en el Instituto de Investigación Avanzada y Escuela de Posgrado en Medicina de la Universidad de Nagoya.

Curiosamente, su análisis también reveló que la incidencia de osteoartritis aumentó en ratones macho con la edad, mientras que los ratones hembra no mostraron la aparición de la enfermedad y su tejido cartilaginoso generalmente se conservó. Este hallazgo inesperado difiere de la respuesta observada en las personas, donde las mujeres posmenopáusicas tienen una probabilidad significativamente mayor de desarrollar osteoartritis de rodilla grave que los hombres. Estos hallazgos justifican más estudios, según los autores, y se está llevando a cabo un proyecto en el laboratorio del Dr. Ambrosio para examinar los efectos que tiene la menopausia en la osteoartritis de rodilla a nivel molecular.

La investigación futura tiene como objetivo abordar las brechas terapéuticas en las condiciones relacionadas con la edad.

Con los últimos hallazgos, los investigadores planean estudiar si hay formas de intervenir en el proceso de la enfermedad que conduce a la osteoartritis, como bloquear la vía que reprime a Klotho, incluso frente a un entorno rígido de matriz extracelular. Esperan que sus hallazgos puedan usarse para desarrollar tratamientos para la osteoartritis y otras afecciones causadas por el envejecimiento.

«Estamos interesados ​​en evaluar si la regulación epigenética de Klotho y otros factores de longevidad por parte de la matriz extracelular puede ayudar a explicar el declive funcional de los tejidos en todo el sistema», dijo el Dr. Ambrosio.

Además de los Dres. Ambrosio e Iijima, coautores del estudio incluyen a Gabrielle Gilmer, BCE, Kai Wang, Ph.D., Allison C., Bean, MD, Ph.D., Yuchen He, Hang Lin, Ph.D., Wan- Yee Tang, Ph.D., Daniel Lamont, Ph.D., Chia Tai, MS, Akira Ito, Ph.D., PT, Jeffrey J Jones, Ph.D. y Christopher Evans, Ph.D.

Proporcionado por Mass General Brigham