Un estudio revela cómo el cáncer de sangre crónico pasa a una enfermedad agresiva

Un tipo de leucemia crónica puede hervir a fuego lento durante muchos años. Algunos pacientes pueden necesitar tratamiento para controlar este tipo de cáncer de la sangre, llamado neoplasias mieloproliferativas (NMP), mientras que otros pueden pasar largos períodos de espera vigilante. Pero para un pequeño porcentaje de pacientes, la enfermedad de ritmo más lento puede transformarse en un cáncer agresivo, llamado leucemia mieloide aguda secundaria, que tiene pocas opciones de tratamiento efectivas. Poco se ha sabido acerca de cómo se lleva a cabo esta transformación.

Pero ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han identificado un importante punto de transición en el cambio de leucemia crónica a agresiva. Han demostrado que el bloqueo de una molécula clave en la vía de transición previene la progresión de esta peligrosa enfermedad en ratones con modelos de la enfermedad y en ratones con tumores muestreados de pacientes humanos.

La investigación aparece el 29 de diciembre en la revista Cáncer de naturaleza.

«La leucemia mieloide aguda secundaria tiene un pronóstico sombrío», dijo el autor principal Stephen T. Oh, MD, Ph.D., profesor asociado de medicina y codirector de la División de Hematología de la Facultad de Medicina. «Casi todos los pacientes que desarrollan leucemia aguda después de un historial de neoplasias mieloproliferativas morirán a causa de la enfermedad. Por lo tanto, un enfoque importante de nuestra investigación es comprender mejor esta conversión de enfermedad crónica a agresiva y desarrollar mejores terapias y, con suerte, estrategias de prevención. para estos pacientes».

El estudio sugiere que la inhibición de esta molécula de transición clave, llamada DUSP6, ayuda a superar la resistencia que estos cánceres a menudo desarrollan a los inhibidores de JAK2, la terapia que generalmente se usa para tratarlos. Los inhibidores de JAK2 son una terapia antiinflamatoria que también se usa para tratar la artritis reumatoide.

«Estos pacientes suelen recibir tratamiento con inhibidores de JAK2, pero su enfermedad progresa a pesar de esa terapia, por lo que también estamos tratando de identificar cómo la enfermedad puede empeorar incluso en el contexto de la inhibición de JAK2», dijo Oh, que trata a los pacientes en Siteman. Centro de Cáncer del Hospital Barnes-Jewish y la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Los investigadores realizaron una inmersión profunda en la genética de estos tumores, tanto durante la fase crónica lenta como después de que la enfermedad se transformó en la forma agresiva mientras los pacientes tomaban inhibidores de JAK2. El gen DUSP6 se ​​destacó como altamente expresado en los 40 pacientes cuyos tumores se analizaron en este estudio.

El uso de técnicas genéticas para eliminar el gen DUSP6 evitó la transición a una enfermedad agresiva en ratones con modelos de este cáncer. Los investigadores también probaron un compuesto de fármaco que inhibe DUSP6 y encontraron que el compuesto, solo disponible para la investigación con animales, detuvo la progresión de la enfermedad crónica a la enfermedad agresiva en dos modelos diferentes de cáncer en ratones y en ratones con tumores humanos muestreados de pacientes. La reducción de los niveles de DUSP6 tanto genéticamente como con un fármaco también redujo la inflamación en estos modelos.

Dado que el fármaco que inhibe DUSP6 no está disponible para ensayos clínicos en humanos, Oh y sus colegas están interesados ​​en explorar tratamientos que inhiban otra molécula que descubrieron que se activa aguas abajo de DUSP6 y que demostraron que también es necesaria para perpetuar los efectos negativos de DUSP6. Hay medicamentos en ensayos clínicos que inhiben esta molécula aguas abajo, conocida como RSK1. El equipo de Oh está interesado en investigar estos medicamentos por su potencial para bloquear la peligrosa transición de una enfermedad crónica a una enfermedad agresiva y abordar la resistencia a la inhibición de JAK2.

«Un ensayo clínico futuro podría inscribir a pacientes con neoplasias mieloproliferativas que toman inhibidores de JAK2 y, a pesar de eso, mostrar evidencia de que su enfermedad empeora», dijo Oh.

«En ese momento, podríamos agregar el tipo de inhibidor de RSK que ahora está en ensayos a su terapia para ver si eso ayuda a bloquear la progresión de la enfermedad a una leucemia mieloide aguda secundaria agresiva. Un inhibidor de RKS recientemente desarrollado está en ensayos clínicos de fase 1 para pacientes con cáncer de mama, por lo que esperamos que nuestro trabajo proporcione una base prometedora para desarrollar una nueva estrategia de tratamiento para pacientes con este cáncer de sangre crónico».