Después de una búsqueda intrépida de una década, los científicos de Johns Hopkins Medicine dicen que han encontrado un nuevo papel para un par de enzimas que regulan la función del genoma y, cuando faltan o mutan, están relacionadas con enfermedades como tumores cerebrales, cánceres de sangre y síndrome de Kleefstra. — un raro trastorno genético, neurocognitivo.
Los nuevos hallazgos, publicados el 21 de noviembre en Epigenética y cromatinaeventualmente podría ayudar a los científicos a comprender las enfermedades causadas por la alteración de estas enzimas y desarrollar nuevos tratamientos para ellas.
«Desarrollar una mejor comprensión de cómo las enzimas afectan la actividad de nuestros genomas ofrece información valiosa sobre la biología y puede ayudar a los investigadores a diseñar nuevos enfoques terapéuticos para la enfermedad», dice Sean Taverna, Ph.D., profesor asociado de farmacología y ciencias moleculares en Johns Facultad de Medicina de la Universidad de Hopkins.
La búsqueda comenzó hace más de una década, cuando Taverna buscaba factores que influyeran en la actividad del ADN en Tetrahymena thermophila, un organismo unicelular que vive en agua dulce. Durante el estudio original, el equipo de investigación encontró una señal previamente desconocida que la criatura unicelular utiliza para «marcar» los genes que ha desactivado.
La ubicación de la marca está en las proteínas histonas, que actúan como carretes que enrollan firmemente el ADN, a menudo desactivando los genes y protegiendo al ADN del daño. Si Tetrahymena no puede agregar las marcas, un proceso llamado metilación, que agrega etiquetas químicas a una parte de las histonas llamada H3K23, el ADN se daña y las células crecen mal.
En un estudio de seguimiento publicado en 2016, Taverna descubrió que la ubicación H3K23 se conserva entre Tetrahymena y los mamíferos, incluidos los humanos. Sin embargo, las enzimas que controlan cómo se colocan las etiquetas químicas en H3K23 difieren entre las especies.
Sin la identidad de estos «escritores» enzimáticos de metilación H3K23, a los investigadores les resultó difícil estudiar el papel de H3K23 en la biología y las enfermedades humanas.
Entonces, Taverna, reciente Ph.D. El graduado David Vinson y Srinivasan Yegnasubramanian, MD, Ph.D., profesor de oncología y patología en el Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, dirigieron un nuevo estudio para buscar las enzimas de mamíferos que agregan las etiquetas químicas a H3K23.
Después de analizar muchas enzimas que escriben la metilación, Vinson encontró solo un par de enzimas, EHMT1/GLP y EHMT2/G9a, que colocaron etiquetas químicas en la ubicación de la histona H3K23.
Cuando los investigadores utilizaron inhibidores de fármacos y mutaciones genéticas dirigidas contra el par de enzimas en células cerebrales humanas (neuronas) cultivadas en el laboratorio, la capacidad de las enzimas para colocar etiquetas de metilación en la ubicación de la histona H3K23 se redujo significativamente.
«Con este precedente inicial establecido en las células neuronales humanas, la puerta ahora está abierta para estudiar el papel de estas enzimas y la modificación H3K23 en numerosos contextos de salud y enfermedad, incluido el cáncer humano», dice Yegnasubramanian.
Ahora que los investigadores saben que EHMT1/GLP y EHMT2/G9a colocan etiquetas químicas en la ubicación de la histona H3K23, su objetivo es comprender el mecanismo preciso de cómo lo hacen y desarrollar medicamentos que se dirijan a esta actividad.
«Queremos entender mejor por qué ocurren enfermedades cuando estas enzimas no funcionan correctamente y cuáles son sus conexiones con H3K23», dice Taverna.
Además de Taverna, Yegnasubramanian y Vinson, otros investigadores que contribuyeron al estudio son Kimberly Stephens de la Universidad de Arkansas para Ciencias Médicas; Robert N. O’Meally, Shri Bhat y Robert Cole de Johns Hopkins; y Blair Dancy del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed.
El financiamiento para el estudio fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (R01GM118760, R01CA221306 y F31GM130114), la Fundación Nacional de Ciencias, la Fundación Conmemorativa Irving A. Hansen y la Fundación Commonwealth.
