Primer uso mundial de células CAR T editadas en base para tratar la leucemia resistente

A un paciente con leucemia de células T en recaída se le administraron células T editadas en la base en un primer uso mundial de una terapia celular editada en la base, en una colaboración ‘del banco a la cama’ entre UCL y Great Ormond Street Hospital for Children ( DIOS MIO).

La paciente, Alyssa, de 13 años, de Leicester, fue diagnosticada con leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) en 2021. Recibió todas las terapias convencionales actuales para su cáncer de la sangre, incluida la quimioterapia y un trasplante de médula ósea. pero desafortunadamente su enfermedad volvió y no hubo más opciones de tratamiento.

Alyssa fue la primera paciente que se inscribió en el ensayo clínico TvT y en mayo de 2022 ingresó en la Unidad de Trasplante de Médula Ósea (BMT) en GOSH, para recibir células T CAR ‘universales’ que habían sido prefabricadas a partir de una persona sana. donante voluntario. Estas celdas se editaron utilizando una nueva tecnología de edición de base, que fue diseñada y desarrollada por un equipo de investigadores de UCL, dirigido por el profesor Waseem Qasim (Instituto de Salud Infantil de UCL Great Ormond Street), quien también es consultor honorario en GOSH.

Luego se le colocó un receptor de antígeno quimérico (CAR) para permitirles cazar y matar las células T cancerosas sin atacarse entre sí.

Solo 28 días después, Alyssa estaba en remisión y recibió un segundo trasplante de médula ósea para restaurar su sistema inmunológico. Ahora, seis meses después del BMT, le está yendo bien en casa recuperándose con su familia y continúa su seguimiento posterior al BMT en GOSH. Sin este tratamiento experimental, la única opción de Alyssa eran los cuidados paliativos.

Los investigadores están presentando los datos por primera vez en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Nueva Orleans, EE. UU., este fin de semana.

El mismo equipo de GOSH y el University College London Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) implementaron por primera vez el uso de células T editadas por el genoma (células T CAR) para tratar la leucemia de células B en 2015* y recientemente informaron sobre ensayos para niños que utilizan técnicas CRISPR/Cas9**.

Sin embargo, ha sido más difícil tratar algunos otros tipos de leucemia de esta manera porque las células T diseñadas para reconocer y atacar las células cancerosas también terminan eliminándose entre sí durante el proceso de fabricación en el laboratorio. Se necesitaron múltiples cambios de ADN adicionales para generar bancos de células T CAR anti-células T ‘universales’ para este estudio.

Para crear estas células, se diseñaron células T de donantes sanos, ordenadas por el registro de Anthony Nolan, en las instalaciones de la sala limpia del Great Ormond Street Hospital con cuatro cambios separados. Estos pasos fueron:

1. Eliminación de los receptores existentes para que las células T de un donante puedan almacenarse y usarse sin compatibilidad—haciéndolos ‘universales’.
2. Eliminación de una ‘bandera’ llamada CD7 que las identifica como células T (marcador de células T CD7). Sin este paso, las células T programadas para matar células T simplemente terminarían destruyendo el producto a través del «fuego amigo».
3. Eliminando una segunda ‘bandera’ llamada CD52. Esto hace que las células editadas sean invisibles para algunos de los medicamentos fuertes administrados al paciente durante el proceso de tratamiento.
4. Adición de un receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconoce el receptor de células T CD7 en las células T leucémicas. Las células se arman contra CD7 y reconocen y combaten la leucemia de células T.

Estas ediciones se lograron mediante la ‘edición de base’: la conversión química de bases de nucleótidos individuales (letras del código de ADN) que contienen instrucciones para una proteína específica. Por ejemplo, el cambio de bases de nucleótidos específicas en el gen para CD7 de una citosina a una timina crea un ‘codón de parada’, el equivalente a un punto final genético, que evita que la maquinaria celular lea las instrucciones completas y se termina la producción de CD7.

El resultado son células T CAR editadas que se pueden administrar al paciente para que encuentren y destruyan rápidamente las células T en el cuerpo, incluidas las células T leucémicas. Si tiene éxito, el paciente recibe un trasplante de médula ósea para restaurar su sistema inmunológico agotado.

Los tratamientos anteriores se han basado en técnicas llamadas TALENS o CRISPR/Cas9 para generar cambios en los genes a través de cortes realizados con «tijeras» moleculares. El nuevo enfoque de edición de base actúa sin causar rupturas en el ADN, lo que permite más ediciones, con menos riesgos de efectos no deseados en los cromosomas. La técnica también se está investigando para tratar de corregir cambios dañinos en el código de ADN para una variedad de condiciones hereditarias.

la historia de alyssa

Alyssa es la primera paciente en el mundo que recibió una terapia celular editada en base y actualmente se encuentra en casa recuperándose de su tratamiento. Alyssa y su familia se sienten seguros de que la leucemia ahora es indetectable, pero saben que será necesario monitorearla de cerca durante algún tiempo.

Alyssa, de 13 años, siempre ha estado en el centro de las decisiones sobre su atención. Ella dijo:

«Una vez que lo haga, la gente sabrá lo que debe hacer, de una forma u otra, así que hacer esto ayudará a la gente, por supuesto que lo haré».

A Alyssa le diagnosticaron leucemia de células T en mayo de 2021, después de un largo período de lo que la familia pensó que eran resfriados, virus y cansancio general. Si bien fue tratada en hospitales en Leicester y Sheffield con terapias estándar (quimioterapia y un trasplante de médula ósea), desafortunadamente los equipos no pudieron controlar su cáncer y lograr la remisión.

Con la única otra opción como cuidados paliativos, Alyssa y su familia discutieron extensamente este ensayo clínico con los expertos en trasplante de médula ósea y terapia de células T con CAR en GOSH y tomaron la decisión de ser los primeros en probar un tratamiento experimental para su leucemia.

Kiona, la mamá de Alyssa dijo:

«Los médicos han dicho que los primeros seis meses son los más importantes y no queremos ser demasiado arrogantes, pero seguimos pensando: ‘Si pueden deshacerse de él, solo una vez, ella estará bien'». Y tal vez tengamos razón».

«Alyssa es muy madura y puedes olvidar que es solo una niña, pero con suerte esto puede probar que la investigación funciona y pueden ofrecerla a más niños; todo esto debe haber sido por algo. Se siente tan sin sentido. Ahora somos tratando de vivir entre citas. Alyssa quiere volver a la escuela y eso podría ser una realidad pronto. Ya se está burlando de su hermano porque tuvo que volver para el trimestre de otoño».

«Para ser honesto, estamos en una extraña nube nueve, es increíble estar en casa».

El profesor Waseem Qasim, profesor de terapia celular y génica en UCL GOS ICH e inmunólogo consultor en GOSH, dijo:

«Diseñamos y desarrollamos el tratamiento desde el laboratorio hasta la clínica y ahora lo estamos probando en niños de todo el Reino Unido, en un enfoque único desde el banco hasta la cama». La historia de Alyssa es una gran demostración de cómo, con equipos de expertos e infraestructura, podemos vincular tecnologías de punta en el laboratorio con resultados reales en el hospital para los pacientes. Es nuestra ingeniería celular más sofisticada hasta el momento y allana el camino para otros tratamientos nuevos y, en última instancia, mejores futuros para los niños enfermos.

«Tenemos un entorno único y especial aquí en GOSH y UCL que nos permite ampliar rápidamente las nuevas tecnologías y esperamos continuar nuestra investigación y llevarla a los pacientes que más lo necesitan».

El ensayo clínico de este tratamiento está actualmente abierto y tiene como objetivo reclutar hasta diez pacientes con leucemia de células T que hayan agotado todas las opciones de tratamiento convencionales. Si se demuestra que es ampliamente exitoso, los equipos de terapia de células T con CAR y trasplante de médula ósea en GOSH esperan que se pueda ofrecer a los niños antes en su viaje de tratamiento cuando estén menos enfermos y se anticipan más aplicaciones para otros tipos de leucemia en 2023. Los especialistas del NHS que manejan la leucemia difícil de tratar en niños de todo el país discuten y derivan a los pacientes a dichos ensayos.

El Dr. Robert Chiesa, consultor en trasplante de médula ósea y terapia de células T con CAR en GOSH, dijo:

«Desde que Alyssa se enfermó de leucemia en mayo del año pasado, nunca logró una remisión completa. Ni con quimioterapia ni después de su primer trasplante de médula ósea. Solo después de recibir su terapia con células CD7 CAR-T y un segundo trasplante de médula ósea en Dios mío, ella se ha vuelto libre de leucemia.

«Esto es bastante notable, aunque todavía es un resultado preliminar, que debe ser monitoreado y confirmado en los próximos meses.

«Todo el equipo aquí en GOSH está extremadamente feliz por Alyssa y su familia y ha sido un privilegio trabajar con ellos durante los últimos meses. Nos ha impresionado mucho lo valiente que es y nada me hace más feliz que verla fuera del hospital. , volviendo a un tipo de vida más normal».

Las células se fabricaron como parte de un programa de investigación de larga data dirigido por el profesor Waseem Qasim en el Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street de UCL, quien también es consultor honorario en GOSH.