Gran estudio internacional descubre genes implicados en enfermedades del corazón

Durante los últimos 15 años, más de 200 sitios en el genoma humano se han relacionado con el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (CAD), la principal causa de muerte en todo el mundo. Aún así, los investigadores no entienden completamente cómo esas variaciones genómicas alteran la función de las proteínas, las células o los tejidos para causar enfermedades, conocimiento que podría informar el desarrollo de nuevos tratamientos.

En un gran estudio, los científicos del consorcio internacional CARDIoGRAMplusC4D recopilaron y analizaron datos de ADN de más de 1 millón de personas, incluidas más de 200 000 con enfermedad arterial coronaria. Los investigadores descubrieron 68 nuevas regiones del genoma, o loci, asociadas con un mayor riesgo de CAD, lo que eleva el total a más de 250.

También desarrollaron un enfoque amplio que incorpora ocho líneas de evidencia diversas y lo usaron para identificar sistemáticamente 220 genes causales candidatos que subyacen a los loci asociados. Verificaron el papel de uno de estos genes causales putativos a través de la edición del genoma y experimentos basados ​​en células, mostrando el poder de su método para revelar cómo genes específicos podrían estar involucrados en el desarrollo de CAD.

La obra, publicada en Genética de la Naturalezabrinda una imagen más completa de las raíces genéticas de la CAD, describe una lista de genes y variantes genéticas para estudios futuros y demuestra un marco analítico para identificar genes causales que pueden usarse para mejorar la investigación sobre otras enfermedades que involucran estudios de asociación del genoma completo (GWAS).

Los investigadores han compartido sus hallazgos abiertamente en el Portal de conocimiento sobre enfermedades cardiovascularesdesarrollado por científicos del Broad.

«Este esfuerzo de colaboración representa un avance sustancial en el campo de la genética de la enfermedad de las arterias coronarias», dijo Krishna Aragam, coautor del estudio, científico de la Iniciativa de Enfermedades Cardiovasculares del Instituto Broad del MIT y Harvard y cardiólogo del Hospital General de Massachusetts.

«Esperamos que nuestro enfoque aliente a los grupos que participan en GWAS de otros rasgos y enfermedades a interrogar sistemáticamente loci genéticos con varias líneas ortogonales de evidencia, y hacer que los recursos estén ampliamente disponibles para que otros los consulten. Tales estudios no terminan con la publicación de genes más bien, allanan el camino para nuevas investigaciones mecanicistas».

«Hemos demostrado que un enfoque sistemático y adaptado a la enfermedad puede señalar de manera efectiva las verdaderas raíces genéticas de la enfermedad y ofrecer una visión más precisa del mecanismo de la enfermedad, que será fundamental para traducir los conocimientos estadísticos en significado biológico y, en última instancia, encontrar tratamientos innovadores para los peligrosos enfermedades como la enfermedad de las arterias coronarias», dijo Adam Butterworth, coautor principal del estudio y profesor de epidemiología molecular en la Universidad de Cambridge.

Pistas causales

Con la llegada de grandes biobancos y cohortes en los últimos años, la comunidad de investigación ha podido extraer conjuntos de datos cada vez más grandes para asociaciones genéticas con enfermedades. En el estudio actual, los investigadores querían ampliar la búsqueda de vínculos genéticos con las enfermedades cardíacas y mostrar que su enfoque podría descubrir las implicaciones funcionales de los loci relacionados con la enfermedad.

«La era actual de la genética de descubrimiento no se trata solo de descubrimiento, sino también de preguntar qué vincula cada locus genético descubierto con la enfermedad en cuestión», dijo Aragam.

En el nuevo estudio, los científicos del consorcio recopilaron datos genéticos y médicos de 1 millón de personas de ascendencia predominantemente europea del Biobanco del Reino Unido, el Consorcio CARDIoGRAMplusC4D, cohortes prospectivas, biobancos hospitalarios y ensayos clínicos, incluidas casi 200 000 personas con enfermedad arterial coronaria.

Realizaron un metanálisis de GWAS de todo el conjunto de datos, escaneando sitios de ADN en el genoma de cada persona para identificar variantes genéticas que tienen más probabilidades de encontrarse en personas con la enfermedad. Encontraron 241 sitios en el genoma que estaban asociados con el riesgo de CAD, incluidos 30 que nunca se habían relacionado con la enfermedad.

La mayoría de los nuevos sitios del genoma estaban vinculados a cambios muy pequeños en el riesgo de CAD, lo que sugiere que quedan pocas variantes genéticas comunes, si es que hay alguna, con efectos significativos en el riesgo de CAD a través del estudio de poblaciones principalmente de ascendencia europea.

Para aumentar su poder de descubrimiento, los investigadores combinaron su gran conjunto de datos con datos de decenas de miles de personas de ascendencia asiática oriental de Biobank Japan, incluidas 29,000 con CAD. El análisis combinado reveló 38 sitios del genoma adicionales vinculados al riesgo de CAD. «Es probable que los futuros GWAS que incluyan más poblaciones ancestralmente diversas arrojen más información que aquellos que se limitan a los participantes de ascendencia europea», dijo Butterworth.

El equipo quería ir más allá y encontrar no solo estos «éxitos» de GWAS, sino también vincularlos con los genes cercanos que causan CAD cuando se interrumpen. Existe una variedad de métodos para averiguar qué gen cerca de un golpe de GWAS es probable que tenga un papel causal en la enfermedad, por lo que los investigadores decidieron ser pioneros en un enfoque innovador y sistemático que incorpora evidencia de ocho de estos métodos. Algunos de los métodos buscan las variantes más cercanas o potencialmente más disruptivas, mientras que otros buscan genes que se sabe que están alterados en personas con la enfermedad.

Además, el estudio es uno de los primeros en utilizar un enfoque desarrollado en el laboratorio de la investigadora de Broad, Hilary Finucane, llamado Polygenic Priority Score (PoPS), que clasifica los genes cerca de un éxito de GWAS en función de su participación en las vías biológicas que intervienen en CAD. .

Los investigadores aplicaron su marco a los 279 sitios del genoma asociados con CAD para buscar sistemáticamente genes causales de manera consistente. Aquellos que fueron priorizados por tres o más de las ocho medidas se consideraron muy probables de ser los genes causales que subyacen a los éxitos de GWAS. El equipo verificó uno de estos genes causales, MYO9B, mediante la edición del genoma y experimentos basados ​​en células, y descubrió que parece mediar en el riesgo de CAD al regular la motilidad de las células vasculares.

Poder de predicción

Para explorar el uso clínico potencial de sus hallazgos, los investigadores generaron una nueva puntuación de riesgo poligénico que incorpora más de 2 millones de variantes en el genoma y predice el riesgo de CAD tanto incidente como recurrente. El puntaje se basó en datos de aproximadamente tres veces más personas que el puntaje de riesgo preexistente para CAD. Si bien la puntuación del equipo predijo mejor el riesgo de un individuo de CAD nueva y recurrente, la mejora fue sorprendentemente modesta dado el gran aumento en el tamaño de la muestra GWAS.

Esto sugiere que es más probable que una mayor diversidad ancestral y avances en los métodos de puntuación poligénica conduzcan a mejoras sustanciales en el rendimiento de la puntuación de riesgo poligénico que las que se pueden lograr a través de GWAS de ascendencia única cada vez más grandes.

El equipo espera que otros investigadores utilicen sus hallazgos para explorar más a fondo los impactos funcionales de los posibles genes causales.

«El estudio actual demuestra la importancia del enfoque de ‘variante a función’ para mejorar nuestra comprensión de la biología de la enfermedad», dijo Aragam. «Esperamos que nuestros resultados lleven a otros a descifrar nuevos mecanismos de enfermedades para que podamos encontrar nuevas formas de tratar la CAD, una condición que continúa afectando a tantos en todo el mundo».