Un nuevo estudio encuentra un tratamiento prometedor para los déficits cognitivos asociados con la enfermedad hepática colestásica

Los pacientes con enfermedad hepática colestásica, como la colangitis biliar primaria (PBC), pueden experimentar un deterioro significativo del flujo de bilis y pueden desarrollar síntomas neurológicos que incluyen fatiga y deterioro cognitivo. Se sabe poco acerca de por qué se desarrollan estos síntomas en algunos pacientes, y no existe una terapia actual.

En un nuevo estudio en El Diario Americano de Patología, los investigadores brindan nuevos conocimientos sobre por qué la colestasis causa problemas cognitivos. También encontraron que el ácido obeticólico, un fármaco que ya se usa para tratar de manera segura a los pacientes con CBP que no responden bien al tratamiento de primera línea, puede revertir el deterioro cognitivo.

«La dificultad para concentrarse y el deterioro de la memoria a corto plazo se han asociado durante mucho tiempo con las etapas avanzadas de la enfermedad hepática, pero ahora sabemos que estos síntomas son una de las principales causas del deterioro de la calidad de vida de los pacientes en cualquier etapa de la enfermedad», dijo Fiona, coautora de la investigación. Oakley, Ph.D., Newcastle Fibrosis Research Group, Biosciences Institute, Newcastle University, Reino Unido, y David EJ Jones, MD, Ph.D., Liver Unit, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust y Translational and Clinical Instituto de Investigación, Universidad de Newcastle, Reino Unido.

«Nuestra investigación estuvo motivada por el deseo de mejorar la vida de estos pacientes al aumentar nuestra comprensión de los mecanismos que subyacen a estos problemas y usar esa información para identificar los enfoques de tratamiento que tanto se necesitan».

Usando un modelo de roedor establecido de colestasis inducida por ligadura de conductos biliares, los investigadores primero exploraron el alcance del deterioro cognitivo del tipo observado en pacientes colestásicos humanos.

«La importancia de evaluar las características clínicas, como la memoria a corto plazo, tenía como objetivo vincular potencialmente el trabajo con la experiencia del paciente humano y cómo se puede mejorar con la terapia», explicó el Dr. Oakley. Los ratones colestásicos y de control se sometieron a una prueba de laberinto en Y para evaluar la memoria espacial ya corto plazo.

Mostraron déficits cognitivos y de memoria a corto plazo en comparación con los controles. El análisis patológico de los cerebros de ratones colestásicos encontró cambios cerebrales significativos, incluida la pérdida de la integridad de la barrera hematoencefálica, anomalías en la función del hipocampo y, sorprendentemente, senescencia o deterioro de las neuronas asociadas con el envejecimiento.

A continuación, los investigadores analizaron si los medicamentos comúnmente utilizados para tratar la PBC eran efectivos para revertir estos procesos en los ratones. Ni el tratamiento de primera línea para la CBP, el ácido ursodesoxicólico (UDCA), ni el bezafibrato, un tratamiento de segunda línea cada vez más utilizado, mejoraron significativamente la memoria a corto plazo ni revirtieron la senescencia neuronal.

Por el contrario, el ácido obeticólico (OCA), una terapia de segunda línea para la CBP y el agente anticolestásico más potente aprobado para su uso en la CBP hasta la fecha, revirtió el deterioro cognitivo, restauró la integridad de la barrera hematoencefálica, normalizó la función del hipocampo y también revirtió las neuronas. como senescencia hepática.

Para extender los resultados del modelo animal in vivo a un modelo humano, se cocultivaron células neurales humanas con suero de ratones colestásicos y pacientes con CBP humana. El suero colestásico indujo la senescencia en las neuronas cultivadas humanas y, como en el modelo de ratón, solo OCA revirtió el efecto.

Los investigadores explicaron que el modelo de ratón no podía distinguir entre un efecto indirecto, en el que el OCA reduce la lesión colestásica, mitigando así los factores que conducen a los síntomas neurológicos, y un efecto directo del OCA en las neuronas. Sus hallazgos sugieren fuertemente que hay una entidad pro-senescente en el suero de los pacientes con CBP y que, por lo tanto, OCA actúa en las neuronas para revertir este efecto.

Los investigadores señalan que la senescencia neuronal es un problema que surge en muchas enfermedades no relacionadas con la colestasis. «Nuestros hallazgos sugieren una ruta obvia para tratar un síntoma significativo en la enfermedad colestásica para la cual no existe una terapia actual», dijeron el Dr. Oakley y el Dr. Jones. «Si los efectos anti-senescentes de OCA se extienden a otras condiciones también es una pregunta tentadora y nos estamos embarcando en abordarla».