La interleucina-2 promueve las decisiones de destino en las células T CD8 para la protección inmunitaria a largo o corto plazo

El sistema inmunológico es una red compleja de células y proteínas con un trabajo simple: defender el cuerpo contra infecciones. Para hacer eso, las células deben reconocer y destruir virus o bacterias infectantes. Además, el sistema también debe mantener un registro de cada patógeno que ha derrotado, para que pueda removilizarse rápidamente si se infecta nuevamente.

Un estudio en la revista. ciencia inmunología ahora muestra cómo se desarrollan dos subconjuntos de un tipo de célula inmunitaria, la célula T CD8, para proporcionar protección inmunitaria a corto o largo plazo. El estudio se centra en un factor que guía esa bifurcación del desarrollo: la interleucina-2 o IL-2.

Comprender los detalles de cómo las células inmunes ingenuas se convierten en combatientes efectivos de infecciones o células de memoria de larga duración es importante porque puede ayudarnos a comprender qué componentes de una respuesta compleja son necesarios para brindar protección contra infecciones o cánceres. También puede ayudar a comprender la disfunción del sistema inmunitario o puede mejorar la inmunoterapia contra el cáncer. Las disfunciones incluyen enfermedades autoinmunes, en las que el sistema inmunitario ataca las propias células del cuerpo, y agotamiento, en el que el sistema inmunitario pierde su capacidad para combatir infecciones persistentes o la capacidad para destruir un cáncer.

El autor principal del estudio, Allan Zajac, Ph.D., y los coautores Shannon M. Kahan, Ph.D., y Rakesh K. Bakshi, Ph.D., todos del Departamento de Microbiología de la Universidad de Alabama en Birmingham, utilizaron modelos de ratón para seguir los rasgos y destinos de los dos subconjuntos de células T CD8, comenzando desde el pico de su fase efectora, ocho días después de una infección viral aguda.

Las células T CD8 son un tipo de glóbulo blanco que tiene la capacidad de convertirse en células T efectoras, también conocidas como células T citotóxicas o células T asesinas. Estas células pueden destruir células cancerosas o células infectadas con virus o bacterias. IL-2 es una citoquina, una de una gran familia de pequeñas proteínas de señalización que son liberadas por las células para enviar mensajes a otras células, o actúan como una señal autocrina para la misma célula que produce la citoquina. Las células reciben la señal en la superficie celular, donde la citoquina se une a un receptor. El receptor transduce la señal al interior de la célula, lo que provoca cambios en la expresión génica y el fenotipo de la célula.

Zajac y sus colegas de la UAB pudieron aislar y purificar células T CD8 de ratones en el pico de la fase efectora. Utilizando la clasificación de células activada por fluorescencia después de la estimulación celular con un antígeno viral, identificaron dos subconjuntos de este grupo: una minoría de células T CD8 que producían IL-2 y una mayoría que no producía IL-2.

Los dos subconjuntos resultan ser sorprendentemente diferentes a corto plazo, en términos de transiciones de desarrollo que conducen a decisiones de destino. Sin embargo, luego se vuelven más parecidos meses después.

Las células que produjeron IL-2 se desarrollaron como células de memoria inmune. Obtuvieron rasgos de memoria similares a los de un tallo, resistieron el agotamiento y preferentemente confirieron inmunidad protectora ante un desafío viral secundario. Contradictoriamente, no respondieron a su propia IL-2, que actúa dentro de la célula a través de un complejo llamado STAT5, o transductor de señales y activador de la transcripción. A pesar de que las células T CD8 productoras de IL-2 tenían cantidades normales de proteínas receptoras de IL-2 en la superficie celular, el nivel de STAT5 fosforilado dentro de la célula, que es la forma activada de STAT5, disminuyó considerablemente. Los investigadores plantearon la hipótesis de varios mecanismos que actúan dentro de la célula, posiblemente actuando para atenuar la capacidad de recibir señales STAT5 dependientes de IL-2, pero aún no se conoce la respuesta.

A diferencia de las células productoras de IL-2, las células efectoras que no producen IL-2 sí respondieron a las señales de IL-2 y luego adquirieron rasgos efectores a expensas de la formación de memoria.

Los investigadores de la UAB secuenciaron el ARN de los subconjuntos de células durante la fase efectora, nueve días después de la infección, y mucho más tarde, durante la fase de memoria, unos 10 meses después de la infección. Los perfiles transcripcionales de las poblaciones efectoras productoras de IL-2 y no productoras de IL-2 fueron únicos y distinguibles de sus contrapartes de memoria. Sin embargo, en el momento de la memoria, las dos poblaciones estaban más relacionadas entre sí en la expresión génica. Por lo tanto, a pesar de tener propiedades distintas durante la fase efectora, las células T CD8 productoras y no productoras de IL-2 parecieron converger a medida que la memoria maduró para formar poblaciones con capacidades de recuerdo iguales para responder a una segunda infección viral o desafío viral crónico.

«Esta bifurcación entre la capacidad de las células T CD8 productoras y no productoras de IL-2 para responder a la competencia funcional de las parejas de IL-2 con las decisiones del destino, e implica a la IL-2 como un factor crítico de diferenciación», dijo Zajac. Señala que los hallazgos más destacados de este estudio aún no se han confirmado en humanos y se limitan a analizar las respuestas de las células T CD8 a un solo patógeno.

Los coautores con Zajac, Kahan y Bakshi en el estudio son Jennifer T. Ingram, R. Curtis Hendrickson y Elliot J. Lefkowitz, Departamento de Microbiología de la UAB; David K. Crossman, Departamento de Genética de la UAB; Laurie E. Harrington, Departamento de Biología Celular, del Desarrollo e Integrativa de la UAB; y Casey T. Weaver, Departamento de Patología de la UAB. Todos estos departamentos de la UAB forman parte de la Escuela de Medicina Marnix E. Heersink.