En 1997, Laura Gould acostó a su hija de 15 meses, María, a dormir una siesta y regresó y la encontró inconsciente. Había muerto repentinamente, sin pistas que explicaran la tragedia además de la fiebre de la noche anterior. Cuando el cuerpo de su hija fue enviado a la oficina del médico forense, «pensé que me llamarían en una hora y me dirían lo que pasó… como en la televisión», dice Gould. Meses después, ni ese consultorio ni patólogos independientes tenían una explicación. “Odiaba terminar con ‘la autopsia no fue concluyente, continúa y vive tu vida ahora’”, dice. «Simplemente no parecía que esa fuera una opción».
Gould cofundó una fundación sin fines de lucro para apoyar a los padres en duelo, recaudar fondos para la investigación y aumentar la conciencia sobre la muerte súbita e inexplicable en la infancia (SUDC), un término que se usa para niños mayores de 12 meses. En los Estados Unidos, aproximadamente 400 muertes caen en esta categoría cada año, aproximadamente una cuarta parte de las que se denominan síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS, por sus siglas en inglés). Dos análisis genéticos recientes, uno financiado en parte por la Fundación SUDC de Gould, ahora sugieren causas potenciales para al menos una pequeña fracción de los casos: mutaciones en genes asociados con la epilepsia, arritmias cardíacas y trastornos del neurodesarrollo.
“Tener estos datos es importante”, dice Marco Hefti, neuropatólogo de la Facultad de Medicina Carver de la Universidad de Iowa que no participó en los nuevos estudios. SUDC no es una sola enfermedad, sino «una bolsa de sorpresas de cosas diferentes, y cuantas más de esas cosas diferentes pueda sacar, mejor para todos». Ninguno de los estudios puede decir con certeza que una mutación sea responsable de la muerte de un niño. Pero los hallazgos brindan una base para estudios en animales que podrían revelar cómo los cambios genéticos interfieren con las funciones vitales. También podrían informar futuras investigaciones de muerte infantil y, potencialmente, incluso programas de detección para prevenir muertes.
La investigación sobre SUDC se ha retrasado con respecto a los SIDS más comunes y mejor conocidos. Sin embargo, biológicamente, SIDS y SUDC “pueden ser parte de un espectro”, dice Ingrid Holm, genetista médica del Boston Children’s Hospital. En ambos, la muerte a menudo ocurre durante el sueño, y los investigadores sospechan que los factores contribuyentes incluyen defectos cardíacos no detectados, trastornos metabólicos y anomalías del sistema nervioso central. Los niños que mueren tienen aproximadamente 10 veces más probabilidades que el niño promedio de tener antecedentes de convulsiones febriles, convulsiones que vienen con fiebre en niños pequeños, señala el neurólogo Orrin Devinsky de Langone Health de la Universidad de Nueva York (NYU).
Después de una muerte, los médicos forenses toman muestras de sangre o tejido de forma rutinaria y, a veces, ordenan pruebas genéticas para buscar mutaciones peligrosas conocidas. Con SIDS, los estudios que secuenciaron exomas completos, las regiones codificantes de proteínas del ADN, implicaron ciertas mutaciones genéticas raras. Pero hasta ahora, ningún estudio de exoma completo ha analizado una gran colección de casos de SUDC para encontrar pistas genéticas.
Un registro de casos de SUDC creado por Gould y Devinsky en la Escuela de Medicina Grossman de la NYU en 2014 hizo posible este estudio. Su equipo secuenció los exomas de 124 «tríos», cada uno compuesto por padres y un niño que murió repentinamente y sin explicación entre las edades de 11 meses y 19 años. Los investigadores buscaron mutaciones en genes previamente asociados con disfunción cardíaca o epilepsia. Ellos encontraron variantes en ocho genes que creen que contribuyeron a 11 de las muertesinformaron en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias en diciembre de 2021.
En siete de esos casos, la mutación fue de novo, lo que significa que ninguno de los padres la porta, un hallazgo que refuerza el caso de que contribuyó a la muerte. Seis de las variantes afectaron genes involucrados en la señalización del calcio: el flujo de iones a través de los canales celulares, que regula diversos procesos, incluidas las contracciones del corazón y la activación de las neuronas.
En un segundo estudio, Holm y sus colegas exploraron 352 casos de muerte en bebés o niños. Buscaron mutaciones en 294 genes relacionados con afecciones neurológicas, disfunción cardíaca y afecciones que afectan el metabolismo o múltiples sistemas de órganos. En los 73 casos en los que estaba disponible el ADN de ambos padres, también buscaron variantes de novo en el exoma. Surgieron “variantes contributivas probables” para 37 de las muertes, incluyendo seis de las 32 muertes en niños mayores de 1 añoinformó el equipo el mes pasado en Genética en Medicina. Dos de estas variantes estaban en genes ya asociados con trastornos raros del neurodesarrollo, pero no con muerte súbita, lo que sugiere una consecuencia potencial no reconocida de esos trastornos. Ambos estudios identificaron mutaciones en SCN1Aun gen conocido por estar implicado en la epilepsia.
Las proporciones de muertes con posibles explicaciones en los nuevos estudios pueden parecer pequeñas, dice Hefti, pero el enfoque aplicado ampliamente podría proporcionar nueva información a docenas de familias solo en los Estados Unidos. Saber que la causa potencial de la muerte de un niño es una variante de novo podría tranquilizar a los padres de que es poco probable que hayan pasado una mutación peligrosa a sus otros hijos, dice.
Por el contrario, si se hereda una posible causa genética, otros miembros de la familia podrían hacerse la prueba y tomar medidas preventivas si se ven afectados, señala Rachel Rabin, consejera genética en NYU Langone. Por ejemplo, si los padres o hermanos son portadores de una variación del SCN1Aun neurólogo puede realizar pruebas y recetar medicamentos si se identifican convulsiones, dice Rabin.
A pesar del valor potencial de las pruebas genéticas en las investigaciones de muerte infantil o infantil, no siempre se realizan. “Los factores son principalmente el dinero, por supuesto”, dice Michael Klintschar, patólogo forense de la Escuela de Medicina de Hannover. Entre las oficinas de médicos forenses de EE. UU., “Supongo que la mayoría no hace [genetic testing] en cada caso”, dice Kathryn Pinneri, directora de los Servicios Forenses del Condado de Montgomery en Conroe, Texas, y presidenta de la Asociación Nacional de Médicos Forenses. Pero la disminución de los costos lo ha hecho más común en los últimos 5 años, dice ella.
La oficina del médico forense de la ciudad de Nueva York investiga muertes inexplicables entre bebés y niños utilizando sus propios paneles de pruebas genéticas. La genetista Yingying Tang, que dirige el laboratorio interno de genética molecular allí, dice que los resultados del nuevo estudio la hacen «bastante segura con los paneles cardíacos y de epilepsia que tengo». Las investigaciones de muertes pediátricas en esa oficina han revelado mutaciones en varios de los genes identificados en estos estudios, dice ella.
Algunos padres de niños que murieron repentinamente esperan que el análisis genético permita detectar una variante genética peligrosa en los embriones antes de otro embarazo, dice Richard Goldstein, pediatra de cuidados paliativos en Boston Children’s y coautor del nuevo estudio. Desarrollar y justificar dicha detección requeriría primero reafirmar cualquier vínculo causal entre una variante y la muerte súbita. Su equipo planea profundizar en los mecanismos de algunas de las variantes identificadas recientemente insertándolas en el pez cebra para buscar diferencias en el comportamiento o la duración de la vida.
En principio, se podrían agregar algunas variantes peligrosas a las que se examinan de forma rutinaria en los recién nacidos, dice Devinsky. “Creo que ahí es donde [the field] probablemente debería ir.” Pero en muchos casos, las consecuencias de una mutación siguen siendo oscuras, señala Klintschar. Vincular la muerte de un niño a una rara mutación en un gen relacionado con la arritmia no les dice a los investigadores el riesgo de paro cardíaco en un bebé vivo con la misma mutación. Dar a todos esos niños implantes para corregir los ritmos irregulares podría causar más problemas de los que resuelve, dice.
Gould, cuya hija sigue sin explicación, espera que el registro de SUDC pueda ayudar a aclarar los factores de riesgo. Ahora incluye a 292 familias y su equipo continúa invitando a los padres a participar. «Si desea que la información de su hijo beneficie la investigación», dice, «esa oportunidad a veces puede ser reconfortante».
