En una lluviosa mañana de abril de 2006, un genetista tuvo la aleccionadora tarea de ayudar a clasificar 50 cajas de huesos en el sótano del Museo de Londres en dos pilas. Uno contenía los restos de personas que murieron hace 700 años durante la Peste Negra. En el otro había huesos de sobrevivientes de la peste que habían sido enterrados un año o más después en el mismo cementerio medieval cerca de la Torre de Londres.
Mientras Jennifer Klunk, entonces estudiante de posgrado en la Universidad McMaster, examinaba los restos, se preguntó qué hacía diferentes a los dos grupos. «¿Por qué algunas personas murieron durante la Peste Negra y otras no?» Klunk, ahora en Daicel Arbor Biosciences, recuerda haber pensado.
Otros eruditos han estado reflexionando sobre ese misterio durante siglos. Pero ahora, al analizar el ADN de esos huesos viejos y otros de Londres y Dinamarca, Klunk y sus colegas encontraron una respuesta: era mucho más probable que los sobrevivientes portaran variantes genéticas que aumentaron su respuesta inmunológica a Yersinia pestis, la bacteria transmitida por pulgas que causa la peste. Una sola variante parece haber aumentado la posibilidad de sobrevivir a la plaga en un 40%, informaron hoy en Naturaleza. “Nos quedamos impresionados. … No es un efecto pequeño”, dice Hendrik Poinar, genetista evolutivo de McMaster y coautor principal del estudio (y asesor de doctorado de Klunk).
Los hallazgos también indican que la Peste Negra provocó un salto dramático en la proporción de personas que portaban la variante protectora; es el aumento más fuerte de la selección natural en el genoma humano documentado hasta ahora. Pero la inmunidad mejorada tuvo un costo: hoy, la variante también se asocia con un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes.
“Este es un artículo verdaderamente impresionante”, dice el genetista de población David Enard de la Universidad de Arizona, que no forma parte del estudio. «Las implicaciones de la velocidad potencial y el poder de la selección natural en los genes inmunes son salvajes».
La peste negra es la pandemia más mortífera registrada en la historia de la humanidad. A mediados del siglo XIV, mató del 30% al 50% de todas las personas que vivían en Europa, Medio Oriente y África. Los investigadores han pensado durante mucho tiempo que la catástrofe debe haber dejado una marca en el genoma de los sobrevivientes, dando a las generaciones futuras cierta inmunidad contra los rebrotes de la plaga. Pero identificar esa marca ha resultado difícil, en parte porque los genes involucrados en la inmunidad cambian rápidamente de frecuencia a medida que llegan nuevos patógenos. “No es factible” detectar la firma genómica de la plaga en humanos vivos, dice la antropóloga molecular Anne Stone de la Universidad Estatal de Arizona, Tempe, que no forma parte del estudio.
Durante la última década, las nuevas técnicas para analizar el ADN antiguo hicieron posible buscar los legados de patógenos en los genomas de personas que murieron hace mucho tiempo. Pero los investigadores que estudian la plaga lucharon por encontrar suficientes muestras bien fechadas de víctimas y sobrevivientes para revelar diferencias reales en la frecuencia de los genes inmunes.
Poinar encontró una respuesta a ese problema en el cementerio de East Smithfield en Londres, en un terreno que el rey Eduardo III compró para un pozo de plagas. Sus miles de entierros representan una cápsula del tiempo bien fechada. Las víctimas de la peste que murieron en 1348 y 1349, cuando la enfermedad asoló la ciudad por primera vez, están enterradas en fosas comunes en el fondo; los sobrevivientes que murieron en 1350 o después están por encima de ellos. El equipo extrajo muestras de huesos de 318 esqueletos de este cementerio y otros dos en Londres, así como de 198 restos encontrados en cinco sitios en Dinamarca.
Esto les dio muestras bien fechadas de unas 500 personas que vivieron durante un período de 100 años antes, durante y después de la plaga.
Después de que Klunk extrajera y secuenciara el ADN de los huesos, un equipo codirigido por los genetistas humanos Luis Barreiro y Tauras Vilgalys de la Universidad de Chicago utilizó ADN de la más alta calidad de 206 individuos para examinar 356 genes asociados con las respuestas inmunitarias. El equipo identificó unas asombrosas 245 variantes genéticas que aumentaron o disminuyeron en frecuencia antes y después de la Peste Negra en personas de Londres, cuatro de las cuales también se encontraron en muestras de Dinamarca.
Se destacaron los cambios en el código de un gen: ERAP2que codifica una proteína llamada aminopeptidasa 2 del retículo endoplásmico. El trabajo anterior había demostrado ERAP2 ayuda a las células inmunitarias a reconocer y combatir los virus amenazantes. El equipo confirmó que también puede suprimir Y pestis bacterias midiendo cómo los genes de células inmunitarias humanas cultivadas respondieron al patógeno.
Los investigadores encontraron dos variantes, o alelos, de ERAP2 en sus muestras. Se diferencian por una sola letra en el código genético. Pero esa diferencia, que determina si el gen produce una proteína de tamaño completo o truncada, tuvo un gran impacto en la inmunidad. Las personas que heredaron dos copias del alelo de la proteína completa tenían el doble de probabilidades de haber sobrevivido a la plaga que las que heredaron la variante que formaba la versión truncada.
Un análisis de 143 muestras de Londres también indicó que, antes de la Peste Negra, el 40% de los londinenses llevaban una o dos copias de la variante protectora. Pero solo el 35% de las víctimas de la peste la portaba. Y después de la peste, la proporción de londinenses que portaban la variante protectora aumentó a más del 50 % en tan solo unas pocas generaciones. En Dinamarca, donde el tamaño de la muestra era más pequeño, la proporción de personas que portaban la variante protectora aumentó del 45 % antes de la Peste Negra al 70 % después.
Aunque el aumento de 10 puntos porcentuales observado en Londres puede no parecer mucho, los investigadores nunca antes habían documentado un aumento tan rápido en una variante genética humana, dice Barreiro. “Dado el tamaño bastante grande de la población [of London] en ese momento, un cambio del 10% en la frecuencia alélica en solo tres o cuatro generaciones es muy inusual”, dice. Es uno de los ejemplos más rápidos de selección natural jamás detectados en humanos, dice el genetista de poblaciones Monty Slatkin de la Universidad de California, Berkeley, que no forma parte del estudio.
Hoy en día, la variante protectora todavía se encuentra en aproximadamente el 45% de los británicos en la base de datos 1000 Genomes, un catálogo de variación genética. Eso es sorprendentemente alto, porque la variante de protección tiene un inconveniente. Trabajos anteriores han demostrado que conlleva un mayor riesgo de desarrollar trastornos autoinmunes, como la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide. “Una vez que desaparece la pandemia, este costo se vuelve evidente”, dice Enard. La alta proporción de la variante sugiere que la selección natural continuó favoreciendo hasta hace poco, presumiblemente porque la plaga siguió siendo endémica en Europa y Asia hasta el siglo XIX.
Los investigadores ahora están comprobando si la variante protectora y otras tres posibles variantes de resistencia a plagas identificadas por el Naturaleza estudio están presentes y muestran cambios de frecuencia en otras poblaciones antiguas, especialmente en África. Un estudio reciente de Noruega, que analizó el ADN de 54 personas que vivieron antes, durante y después de la Peste Negra en Trondheim, no encontró grandes cambios en los cuatro genes, dice Tom Gilbert, biólogo evolutivo de la Universidad de Copenhague que co- dirigió el trabajo. Pero Gilbert y el genetista de población Ziyue Gao de la Universidad de Pensilvania dicen que si los investigadores pueden confirmar tales aumentos genéticos en más poblaciones, eso podría ayudar a descartar la posibilidad de que los nuevos hallazgos estén sesgados, por ejemplo, por la forma en que los investigadores comúnmente reconstruyen secuencias de ADN degradadas. .
Aún así, Gilbert espera que los resultados se mantengan. Y lo han llevado a preguntarse si los cambios genéticos, y no un mejor control de plagas o una mejor limpieza, explican por qué Y pestis es menos peligroso hoy que en el siglo XIV. “Hemos asumido que la plaga desapareció porque nos hemos vuelto más hábiles para limpiar nuestras casas y mantener alejadas a las ratas”, dice Gilbert. “Pero, ¿no sería increíble si desapareciera porque nos volvimos inmunes, no solo porque tenemos una mejor higiene?”
