Nuevo candidato a fármaco contra el cáncer se dirige a los ‘frenos’ del sistema inmunitario

El sistema inmunitario humano tiene una poderosa capacidad para protegerse de los invasores, desde virus y bacterias hasta células cancerosas. Pero también tiene una serie de controles y equilibrios, frenos moleculares para evitar respuestas inmunitarias innecesarias. En las personas con cáncer, esos frenos pueden impedir que el sistema inmunitario libere todo su potencial contra las células tumorales.

Ahora, investigadores de la Universidad de Chicago han diseñado un potencial terapéutico que amortigua la actividad de estos frenos, conocidos como células T reguladoras. La molécula, descrita en línea en la revista procedimientos de la Academia Nacional de Cienciaspodría conducir a nuevas terapias inmunológicas para el cáncer.

«Creemos que esta molécula tiene el potencial de levantar el velo inmunológico para permitir respuestas inmunitarias más activas en los tumores», dijo el profesor asociado James LaBelle, coautor principal del artículo.

«Esta es una forma fundamentalmente nueva y diferente de atacar el cáncer», agregó Matthew Tirrell, decano de la Escuela Pritzker de Ingeniería Molecular (PME) de la Universidad de Chicago y coautor principal del nuevo trabajo. «También ejemplifica el tipo de ingeniería molecular en el que se destacan nuestros investigadores aquí en PME».

Una celda difícil de atacar

La mayoría de las células inmunitarias actúan para desencadenar o llevar a cabo respuestas inflamatorias contra patógenos. Sin embargo, las células T reguladoras (Tregs) son las que mantienen la paz en el sistema inmunitario, son responsables de amortiguar las respuestas inmunitarias y prevenir la inflamación crónica o las enfermedades autoinmunes.

Durante décadas, los científicos han sabido que los niveles más altos de Tregs en pacientes con cáncer están asociados con tiempos de supervivencia más cortos, porque las células previenen otras respuestas inmunitarias contra las células tumorales. Sin embargo, el bloqueo de estos frenos inmunológicos se complica por el hecho de que casi todas las moléculas que sobresalen de las células T son las mismas que rodean a otros tipos de células T.

«Desafortunadamente, las células T reguladoras comparten la mayoría de los componentes normales de la membrana con otras células inmunitarias», dijo LaBelle. «Así que ha sido un verdadero desafío simplemente deshacerse de las células T reguladoras sin bloquear todas estas otras células T mucho más útiles».

Dado que el exterior de las células Treg tenía pocas opciones para que los medicamentos se dirigieran, LaBelle, Tirrell y sus colegas pusieron su mirada dentro de las células. Si bien es más desafiante desarrollar medicamentos que se infiltren en las células, hay más moléculas exclusivas de las Treg cuando se considera su maquinaria interna.

Imitando una molécula

Los investigadores se centraron en FOX3P, una proteína que actúa como un factor de transcripción, o un interruptor maestro, para muchos genes Treg, pero no es vital para otros tipos de células T. El bloqueo de FOX3P, mediante la desactivación de estos genes Treg, evita que los Treg puedan llevar a cabo sus funciones normales.

El equipo de investigación sabía que las moléculas de FOX3P deben emparejarse para hacer su trabajo; dos copias unidas de FOX3P forman la proteína activa. Para bloquear esta interacción (llamada homodimerización), los investigadores diseñaron un fármaco que imitaba una sección de FOX3P, llamado péptido alfa-helicoidal grapado con hidrocarburo. Probaron docenas de versiones de SAH y finalmente identificaron una que interrumpió con éxito la homodimerización de FOX3P.

En una serie de experimentos, el grupo demostró que la nueva SAH podría ingresar a las células T y cambiar efectivamente los niveles de expresión de todos los genes que se sabe que están regulados por FOX3P. A su vez, estos cambios reducen la actividad de Tregs.

«Lo que sabemos hasta ahora es que si podemos hacer que estos imitadores moleculares se conviertan en células T reguladoras, parece que se suprime su capacidad de supresión: es doblemente negativo», dijo LaBelle.

Avanzando hacia la clínica

El grupo de LaBelle continúa colaborando con el laboratorio de Tirrell, que se especializa en el desarrollo de nanopartículas, incluidas aquellas que pueden transportar fármacos como los SAH. Planean llevar a cabo experimentos adicionales sobre la mejor manera de introducir SAH en las células Treg que rodean los tumores. Luego, esperan lanzar pruebas en modelos animales de cáncer.

Eventualmente, el bloqueo de FOX3P con SAH puede ser una forma útil de reducir las Tregs al mismo tiempo que un paciente con cáncer está siendo tratado con otras inmunoterapias que apuntan a aumentar las respuestas inmunitarias contra las células tumorales.

«El siguiente paso es empaquetarlos para que funcionen mejor como medicamentos in vivo», dijo LaBelle. «Queremos seguir desarrollando nuevas iteraciones de estos SAH, aumentar nuestra comprensión de cómo funcionan y, finalmente, desarrollar un producto».