El modelo demuestra cómo los defectos de empalme del ARN contribuyen a la enfermedad de Alzheimer

Los investigadores han estado desconcertados por el trastorno neurodegenerativo de la enfermedad de Alzheimer durante décadas, pero los tratamientos para detener o revertir los efectos de la enfermedad en el cerebro siguen siendo difíciles de alcanzar. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital agregaron recientemente una pieza importante al rompecabezas al crear un modelo de ratón que se parece más a la enfermedad en humanos que los modelos anteriores. Los hallazgos aparecieron hoy en Naturaleza Envejecimiento.

Los investigadores utilizaron su nuevo modelo para descubrir cómo los defectos en el empalme del ARN contribuyen a la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer. El empalme de ARN es un proceso que elimina secuencias genéticas no codificantes y une secuencias codificantes de proteínas.

«El empalme de ARN es un paso esencial en la transcripción y traducción», dijo el autor correspondiente Junmin Peng, Ph.D., Departamentos de Biología Estructural y Neurobiología del Desarrollo de St. Jude y el Centro de Proteómica y Metabolómica, quien dirigió la investigación. «Es particularmente importante en el cerebro porque sabemos que el cerebro tiene más diversidad celular que cualquier otro órgano del cuerpo y se cree que el empalme es un proceso importante para generar diversidad de proteínas».

El trabajo anterior de Peng reveló que un componente específico de la maquinaria de empalme de ARN, llamado ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 (snRNP), crea agregados en los cerebros de las personas con Alzheimer. El complejo U1 snRNP es esencial en el empalme de ARN.

Ahora, Peng y su equipo han demostrado que la disfunción del snRNP U1 contribuye a la neurodegeneración, abriendo nuevas vías de investigación para el tratamiento del Alzheimer. El estudio encontró que la disfunción del empalme del ARN debido a la patología U1 snRNP ayuda a causar la neurodegeneración.

«Nuestro trabajo anterior mostró que el snRNP U1 es un tipo de agregado en el cerebro que forma estructuras enredadas, pero eso es solo descriptivo, hasta ahora no entendíamos los mecanismos que vinculan esta patología con el fenotipo de la enfermedad», dijo Peng. dijo.

Modelo único vincula defectos de empalme de ARN con hiperexcitabilidad neuronal

Los investigadores crearon un nuevo modelo de ratón de defectos de empalme de ARN llamado N40K-Tg. Los científicos observaron una neurodegeneración básica cuando desregularon la maquinaria de empalme, pero querían entender por qué era así.

«La maquinaria de empalme es tan esencial, y crear un modelo para estudiarlo en el laboratorio fue un verdadero desafío», dijo Peng. «Pudimos crear un modelo de disfunción de empalme que ocurría solo en las neuronas. Este modelo demuestra una disfunción de empalme que causa toxicidad neuronal y deterioro cognitivo».

La actividad neuronal inhibitoria evita que el cerebro se sobreexcite. Si un científico reprime la actividad neuronal inhibidora, las neuronas se vuelven más activas, pero puede causar toxicidad. Los investigadores encontraron un impacto significativo en las proteínas sinápticas, en particular las proteínas involucradas en la actividad neuronal inhibidora.

«La toxicidad excitatoria es muy importante porque ya se conoce en el campo de la enfermedad de Alzheimer», dijo Peng. «Incluso hace 20 o 30 años, las personas reconocieron que las neuronas se sobreexcitan, y ahora descubrimos que la maquinaria de empalme puede estar contribuyendo a la toxicidad excitatoria observada en los pacientes de Alzheimer».

Defectos de empalme de ARN y agregación de β-amiloide combinados

Una característica distintiva de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de agregados de β-amiloide y tau en el cerebro. El trabajo anterior de Peng reveló que U1 snRNP también forma agregados en el cerebro, pero los científicos no pudieron estudiar el papel de la función U1 snRNP en la enfermedad hasta que desarrollaron un modelo que perturbaba la función U1 snRNP y causaba defectos en el empalme del ARN.

Para comprender cómo se comportan los defectos de empalme del ARN en el contexto de la agregación de β-amiloide, los investigadores cruzaron su modelo de ratón con uno de β-amiloide. Juntos, los dos tipos de insultos tóxicos remodelan el transcriptoma y el proteoma del cerebro, desregulan las proteínas sinápticas y aceleran el deterioro cognitivo.

«Desde el comportamiento inicial hasta la biología celular y ahora hasta el mecanismo molecular, hemos caracterizado la contribución potencial de la maquinaria de empalme de ARN a la toxicidad excitatoria de las neuronas en la enfermedad de Alzheimer», dijo Peng.

Este modelo de ratón cruzado se parece más al Alzheimer en humanos que los modelos anteriores y puede ser útil para futuras investigaciones sobre la enfermedad.