La regulación compleja controla el mediador del crecimiento del cáncer

Los detalles precisos de cómo un regulador maestro de la expresión génica se une a su socio activador podrían abrir nuevas vías para el desarrollo de fármacos contra el cáncer.

Los hallazgos revelan cómo el socio activador, un pequeño metabolito celular y molécula de señalización llamada PI5P, interactúa simultáneamente con dos regiones diferentes de la proteína reguladora UHRF1. Esto muestra cómo, cuando se trata de la modulación de proteínas complejas, los arreglos de unión pueden adoptar formas elaboradas de varias partes.

La interacción entre PI5P y UHRF1 ejemplifica así el viejo adagio «El todo es mayor que la suma de sus partes». Como señala Wolfgang Fischle, bioquímico de KAUST y autor del estudio, «las regiones que unen dominios separados de una proteína multidominio pueden tener una funcionalidad importante en la organización y, por lo tanto, la regulación de la estructura y función general de una proteína».

Además, los conocimientos biológicos básicos proporcionados por el laboratorio de Fischle en KAUST podrían dar nueva vida a la búsqueda de medicamentos dirigidos por UHRF1.

«Esta proteína es uno de los objetivos más potentes para la terapia del cáncer», dice Papita Mandal, postdoctorado en el grupo de Fischle. «Nuestros hallazgos ayudarán a la planificación estratégica en el desarrollo de medicamentos contra ella».

Nuestros genomas están marcados de forma dispersa con etiquetas químicas que dictan qué genes deben activarse o silenciarse en un momento dado, un proceso epigenético que, cuando se maneja mal, puede impulsar el crecimiento del tumor. UHRF1 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la disposición adecuada de estas etiquetas químicas durante la división celular, pero su actividad depende de la unión a PI5P.

Fischle y sus colegas en 2014 revelaron por primera vez que UHRF1 y PI5P eran socios vinculantes. Sin embargo, en ese momento, «no estaba claro cómo funcionaba realmente la regulación a nivel molecular», dice Fischle.

Separar los detalles moleculares no fue poca cosa. PI5P, un tipo de sustancia grasa conocida como fosfolípido, resultó extremadamente difícil de trabajar. Los investigadores tuvieron que implementar una serie de diferentes técnicas experimentales (bioquímicas, biofísicas, estructurales) para delinear la interacción entre UHRF1 y su socio de señalización.

En colaboración con el biólogo estructural de KAUST, Łukasz Jaremko, la proteómica Dalila Bensaddek y otros, finalmente descubrieron que los objetivos de la unión de PI5P eran dos regiones enlazadoras distantes de UHRF1 que conectaban diferentes dominios de la proteína. Y cuando se unió doblemente de esta manera, UHRF1 experimentó un cambio conformacional que resultó en una activación funcional.

«Hay muchas preguntas importantes que abordar a continuación», señala Mandal. «El primero es averiguar el significado fisiológico de esta regulación». Armados con ese conocimiento, los investigadores esperan descubrir fármacos que puedan atacar este mecanismo de control epigenético.