Los investigadores del Instituto Nacional del Ojo trazaron un mapa de la organización de la cromatina de las células de la retina humana, las fibras que empaquetan moléculas de ADN de 3 mil millones de nucleótidos de largo en estructuras compactas que encajan en los cromosomas dentro del núcleo de cada célula. La red de regulación génica integral resultante proporciona información sobre la regulación de la expresión génica en general y sobre la función de la retina, tanto en enfermedades oculares raras como comunes. El estudio publicado en Comunicaciones de la naturaleza.
«Esta es la primera integración detallada de la topología del genoma regulador de la retina con variantes genéticas asociadas con la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y el glaucoma, dos causas principales de pérdida de visión y ceguera», dijo el investigador principal del estudio, Anand Swaroop, Ph.D. ., investigador principal y jefe del Laboratorio de Neurobiología, Neurodegeneración y Reparación del NEI, parte de los Institutos Nacionales de Salud.
Las células retinianas humanas adultas son neuronas sensoriales altamente especializadas que no se dividen y, por lo tanto, son relativamente estables para explorar cómo la estructura tridimensional de la cromatina contribuye a la expresión de la información genética.
Las fibras de cromatina empaquetan largas hebras de ADN, que se enrollan alrededor de las proteínas histonas y luego se enlazan repetidamente para formar estructuras muy compactas. Todos esos bucles crean múltiples puntos de contacto donde las secuencias genéticas que codifican proteínas interactúan con secuencias reguladoras de genes, como superpotenciadores, promotores y factores de transcripción.
Estas secuencias no codificantes se consideraron durante mucho tiempo «ADN basura». Pero estudios más avanzados demuestran formas en que estas secuencias controlan qué genes se transcriben y cuándo, arrojando luz sobre los mecanismos específicos por los cuales los elementos reguladores no codificantes ejercen control incluso cuando su ubicación en una cadena de ADN está alejada de los genes que regulan.
Utilizando la secuenciación Hi-C profunda, una herramienta utilizada para estudiar la organización del genoma en 3D, los investigadores crearon un mapa de alta resolución que incluía 704 millones de puntos de contacto dentro de la cromatina de las células de la retina. Los mapas se construyeron utilizando muestras de retina post mortem de cuatro donantes humanos.
Luego, los investigadores integraron ese mapa de topología de cromatina con conjuntos de datos sobre genes retinales y elementos reguladores. Lo que surgió fue una imagen dinámica de las interacciones dentro de la cromatina a lo largo del tiempo, incluidos los puntos calientes de actividad genética y las áreas con diversos grados de aislamiento de otras regiones del ADN.
Encontraron distintos patrones de interacción en los genes de la retina que sugieren cómo la organización 3D de la cromatina juega un papel importante en la regulación de genes específicos de tejido.
«Tener una imagen de tan alta resolución de la arquitectura genómica seguirá brindando información sobre el control genético de las funciones específicas de los tejidos», dijo Swaroop.
Además, las similitudes entre la organización de la cromatina en ratones y humanos sugieren la conservación entre especies, lo que subraya la relevancia de los patrones de organización de la cromatina para la regulación de los genes de la retina. Más de un tercio (35,7 %) de los pares de genes que interactúan a través de un bucle de cromatina en ratones también lo hacen en la retina humana.
Los investigadores integraron el mapa de topología de cromatina con datos sobre variantes genéticas identificadas a partir de estudios de asociación de todo el genoma por su participación en AMD y glaucoma, dos causas principales de pérdida de visión y ceguera. Los hallazgos apuntan a genes causales candidatos específicos involucrados en esas enfermedades.
El mapa regulador del genoma integrado también ayudará a evaluar los genes asociados con otras enfermedades comunes asociadas a la retina, como la retinopatía diabética, determinando la heredabilidad faltante y comprendiendo las correlaciones genotipo-fenotipo en las enfermedades retinales y maculares hereditarias.
El estudio fue apoyado por el Programa de Investigación Intramural NEI, subvenciones ZIAEY000450 y ZIAEY000546.
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por NIH/Instituto Nacional del Ojo. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
