Tofacitinib se muestra prometedor en pacientes con esclerodermia, investigadores optimistas para la próxima fase del estudio

La esclerosis sistémica, o esclerodermia que afecta la piel y los órganos internos, es una de las enfermedades autoinmunes más raras y afecta aproximadamente a 100 000 personas (principalmente mujeres) en los Estados Unidos. Sin embargo, la esclerosis sistémica es devastadora: tiene la tasa de mortalidad más alta entre las enfermedades reumáticas, según Dinesh Khanna MBBS, M.Sc., director del Programa de Esclerodermia de Medicina de Michigan.

Y sin tratamientos autorizados disponibles para este subconjunto de pacientes con esclerodermia, los investigadores de reumatología buscan constantemente oportunidades para utilizar recursos y tecnología que han demostrado ser beneficiosos en el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes y reumáticas.

Un recurso que los médicos de Michigan Medicine y la Universidad de Pittsburgh exploraron recientemente en la esclerosis sistémica en etapa temprana fue un medicamento para la artritis reumatoide aprobado por la FDA, tofacitinib. Sus objetivos para el estudio incluían averiguar si el fármaco era seguro en los pacientes y comprender cómo funcionaría mecánicamente a nivel celular en la enfermedad.

«Queríamos entender primero si había algún beneficio clínico de tofacitinib para los pacientes, pero también nos preguntábamos cuáles son las diferencias en las células de la piel sana frente a las células de la esclerosis sistémica… ¿cómo funciona el fármaco?». dijo Khanna.

En su nuevo estudio publicado en Perspectiva de la JCI, Los investigadores encontraron que el tofacitinib era bien tolerado entre los pacientes con esclerosis sistémica temprana y descubrieron que el fármaco afectaba principalmente a la proteína interferón, tanto en los fibroblastos como en las células de los queratinocitos.

El tamaño de la muestra del estudio consistió en 15 pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa temprana, pacientes con endurecimiento de la piel y problemas con los órganos. Del total de participantes, 10 pacientes recibieron 5 miligramos de tofacitinib dos veces al día y el resto recibió placebo en un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo.

En el transcurso del período de prueba de 24 semanas, los investigadores no encontraron pacientes que exhibieran efectos adversos graves antes de que finalizara la prueba. Además, para medir la eficacia de tofacitinib, se utilizó la puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS) y otras medidas con los pacientes para medir la mejora a lo largo del ensayo.

Estos resultados mostraron que la puntuación media de mRSS y otras medidas mejoraron durante el transcurso del ensayo. Además, los pacientes con placebo recibieron tofacitinib de etiqueta abierta después de 24 semanas y hubo una mejora continua durante las siguientes 24 semanas, lo que indica una mejora en la medida.

«Estamos encantados de descubrir que el fármaco es seguro de usar y posiblemente se puede reutilizar para el tratamiento de la esclerosis sistémica», dijo Khanna, «pero lo que hizo que este estudio fuera innovador fue el uso de tecnología de células individuales».

Los participantes en el estudio se sometieron a una biopsia de piel al comienzo del ensayo y luego nuevamente seis semanas después de recibir tofacitinib o placebo. Luego, los médicos utilizaron la tecnología relativamente nueva, la secuenciación de ARN de una sola célula, para observar el mecanismo de tofacitinib en funcionamiento en las células de la piel de los participantes del ensayo.

«Este trabajo destaca la capacidad de la secuenciación de ARN de una sola célula para determinar cómo se mantienen los estados de enfermedad y cómo se comunican varias poblaciones de células en la piel, tanto los fibroblastos, las células de la piel y las células inmunitarias, proporcionando un poder sin precedentes para abordar los mecanismos de la enfermedad y cómo medicamentos, como el tofacitinib, funcionan en una enfermedad en la que no se han usado anteriormente», dijo Johann Gudjonsson MD, Ph.D., profesor de dermatología y colaborador en este estudio.

Además de descubrir cómo tofacitinib inhibe las células que ayudan a formar tejido conectivo (fibroblastos) y células de la piel (queratinocitos), los investigadores descubrieron que el medicamento tenía un efecto mínimo sobre las células T, los glóbulos blancos importantes que son esenciales en el sistema inmunitario.

«Debido a que descubrimos que el fármaco estaba funcionando en una parte (el mecanismo de los fibroblastos y los queratinocitos), ahora estamos considerando si podemos combinar tofacitinib con otro fármaco con un mecanismo de acción complementario, para tratar la esclerosis sistémica temprana sin causar toxicidad. «, explicó Khanna.

Para comprender más sobre el fármaco, los investigadores deberán realizar un estudio y un ensayo más sólidos para ver si sus descubrimientos recientes son ciertos.

«Gracias a este esfuerzo combinado entre Michigan Medicine y la Universidad de Pittsburgh, sabemos que el fármaco es seguro y sabemos que la tecnología (secuenciación de ARN) es factible. Ahora podemos comenzar a utilizar la tecnología y averiguar qué tipo de terapias pueden combinarse y agregar beneficios a los pacientes», dijo Khanna.

Otros autores incluyen a Cristina Padilla, Lam C. Tsoi, Vivek Nagaraja, Puja P. Khanna, Tracy Tabib, J. Michelle Kahlenberg, Amber Young, Suiyuan Huang, Johann E. Gudjonsson, David A. Fox y Robert Lafyatis.