La química ‘Lego’ que une moléculas gana el Premio Nobel de este año

Piense en ello como Lego para la química. El Premio Nobel de este año en el campo ha recaído en una forma pionera de unir moléculas, conocida como química de clic. El avance ha hecho que todo, desde medicamentos contra el cáncer hasta materiales industriales, sea más fácil de ensamblar, sin todos los subproductos que resultan de los métodos tradicionales. También ha permitido a los biólogos mapear biomoléculas en las células sin alterar la química normal de las células, al tiempo que permite a los fabricantes incorporar nuevas habilidades en los materiales, como la capacidad de conducir electricidad, capturar la luz solar o combatir las bacterias.

Carolyn Bertozzi de la Universidad de Stanford, Morten Meldal de la Universidad de Copenhague y Barry Sharpless de Scripps Research compartirán el premio de 10 millones de coronas suecas ($ 915,000) en partes iguales.

El trabajo de los tres laureados ha tenido “un enorme impacto en la ciencia”, dijo Olof Ramström, químico de la Universidad de Linnaeus y miembro del Comité del Nobel, en rueda de prensa esta mañana. Sobre el premio, Bertozzi dijo a los periodistas reunidos: «Todavía no estoy del todo seguro de que sea real, pero se está volviendo más real cada minuto».

Durante siglos, los químicos han desarrollado una variedad de herramientas para hacer moléculas cada vez más complicadas. Pero persuadir a dos moléculas para que se unan a través de una reacción química a menudo puede ser lento y conducir a una variedad de productos que luego deben separarse antes de que los científicos pasen a la siguiente etapa de una síntesis complicada.

Sharpless es el raro ganador de un segundo Premio Nobel. Ganó el primero, junto con otros dos, en 2001 por reacciones que crean moléculas de imagen especular. Casi al mismo tiempo, tomó otra dirección, buscando moléculas simples que se unieran de manera confiable cuando fuera necesario. Describió su objetivo como química de clics. Argumentó en ese momento que confiar en la construcción de enlaces carbono-carbono, omnipresentes en las biomoléculas, estaba complicando demasiado el trabajo de los químicos.

En cambio, Sharpless abogó por construir estructuras complejas tomando pequeñas biomoléculas y uniéndolas usando puentes de átomos de nitrógeno u oxígeno, que están más ansiosos por unirse. A partir de principios moleculares simples, dijo, debería ser posible construir moléculas mucho más complejas.

Un enlazador que Sharpless observó inicialmente combinaba un alquino, que tiene dos carbonos unidos por un triple enlace, con un haluro de acilo. La reacción, descubierta originalmente en 1960 por el químico alemán Rolf Huisgen, fue eficiente y produjo pocas reacciones secundarias no deseadas. Pero requería una gran cantidad de calor. “Muchas moléculas orgánicas no podrían soportar eso”, dice Laura Kiessling, química del Instituto Tecnológico de Massachusetts. Ciencias.

En 2001, Meldal, trabajando para agregar identificadores químicos a proteínas cortas, llamadas péptidos, comenzó a experimentar con la combinación azida-alquino. Casi simultáneamente, en 2002, los equipos dirigidos por Sharpless y Meldal descubrieron de forma independiente que el cobre aceleraba la reacción y reducía la necesidad de agregar calor adicional.

Sharpless lo describió como la reacción de clic perfecta: si los químicos quieren conectar dos moléculas de manera confiable, agreguen alquino a una y azida a la otra y usen cobre para unirlas. “Realmente abrió la puerta a todo el campo”, dice Kiessling.

El trabajo de Bertozzi abordó el problema desde una dirección diferente. En la década de 1990, estaba estudiando los glicanos, carbohidratos complejos en la superficie de las células que desempeñaban un papel entonces en gran parte desconocido cuando los virus infectan las células o se activa el sistema inmunitario. La mayoría de las herramientas de la biología molecular de la época no funcionaban con los glicanos, por lo que Bertozzi buscaba una forma de investigar sus funciones. Quería agregar un identificador molecular a los glicanos para poder, por ejemplo, colocarles una etiqueta fluorescente y ver dónde residían en una célula. Pero tenía que ser un mango que no reaccionara con nada más en la celda, una cualidad que describió como «bioortogonal».

En 2000, Bertozzi exploró el uso de una azida como manija. Unió la azida a los azúcares y alimentó la combinación en las células, donde se incorporaron a los glicanos en la superficie celular.

El alquino de Sharpless y Meldal parecía la forma perfecta de unir otros compuestos a esas azidas en los glicanos. Pero el cobre es tóxico para las células. Entonces, en 2004, Bertozzi abandonó el cobre y rehizo los alquinos de moléculas lineales a circulares. “Es como si cargaras por resorte el enlace”, haciéndolo más reactivo, dice Kiessling. Fue una reacción similar a la de Lego, similar a la de Sharpless y Meldal, pero sin el catalizador de cobre que sería dañino para las células.

Bertozzi empleó esta reacción de clic para unir una molécula fluorescente verde a los glicanos para que pudieran verse trabajando en la célula. Esto la llevó a descubrir que algunos glicanos en la superficie de las células tumorales protegen las células desactivando las células inmunitarias. Para bloquear este mecanismo, Bertozzi y sus colegas desarrollaron un candidato a fármaco antitumoral, uniendo un anticuerpo específico de glicano a las enzimas que descomponen los glicanos en las células tumorales. El fármaco ahora se está sometiendo a pruebas en humanos.

“Lo bueno con [click chemistry] es que este sistema de descubrimiento se puede usar para casi todo”, dijo Ramström. “Así que se ha extendido mucho y se ha utilizado, por ejemplo, para fabricar nuevos compuestos de fármacos para tratar enfermedades. Se ha utilizado para fabricar todo tipo de materiales diferentes, como polímeros, como geles”.

Alessio Ciulli, biólogo estructural químico de la Universidad de Dundee, cuenta Ciencias que las técnicas que el trío desarrolló permitieron a los químicos pensar en las reacciones de unión de moléculas de una manera nueva: «una forma en que podemos hacerlo fácilmente, de una manera amigable, de una manera ecológica, sin productos de desecho, donde es fácil de controlar , rápido y robusto.”