Variante genética común vinculada a la mortalidad por COVID

Puede ser la peculiaridad más desconcertante de COVID: lo que se manifiesta como síntomas leves similares a los de la gripe en algunas personas se convierte en una enfermedad grave, discapacidad e incluso la muerte en otras. Un nuevo artículo publicado en Naturaleza puede explicar los fundamentos genéticos de esta dicotomía.

Los investigadores demostraron que los ratones con variantes genéticas previamente relacionadas con la enfermedad de Alzheimer tenían un mayor riesgo de morir cuando se infectaban con COVID. Y un análisis retrospectivo sugiere que los pacientes con esas mismas variantes genéticas tenían más probabilidades de haber muerto de COVID durante la pandemia. Debido a que el tres por ciento de la población mundial posee estas variantes genéticas, los hallazgos pueden tener implicaciones para cientos de millones de personas en todo el mundo.

«Está claro que la edad, el sexo y ciertas condiciones previas, como la diabetes, aumentan el riesgo de resultados perjudiciales, pero estos factores no explican completamente el espectro de resultados de COVID», dice Sohail Tavazoie, profesor Leon Hess en la Universidad Rockefeller. «Esta es la primera vez que vemos una variante genética tan común asociada con la mortalidad por COVID».

Una mirada más cercana a APOE

En un trabajo anterior, el laboratorio de Tavazoie estudió un gen llamado APOE que desempeña un papel en la metástasis del cáncer. Después de demostrar que el gen suprime la propagación del melanoma y regula las respuestas inmunitarias antitumorales, él y su equipo comenzaron a observar más de cerca sus diferentes formas, o alelos. La mayoría de las personas tienen un formulario llamado APOE3, pero el 40 por ciento de la población tiene al menos una copia de la variante APOE2 o APOE4. Las personas con APOE2 o APOE4 producen proteínas que difieren de la proteína APOE3 en uno o dos aminoácidos.

Uno o dos aminoácidos marcan la diferencia. Las personas con APOE4 tienen un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer y aterosclerosis, y Tavazoie y Benjamin Ostendorf, becario postdoctoral en su laboratorio, han demostrado que APOE4 y APOE2 afectan la respuesta inmunitaria contra el melanoma. A medida que avanzaba la pandemia, Tavazoie y Ostendorf comenzaron a preguntarse si las variantes de APOE también podrían afectar los resultados de COVID. «Habíamos mirado sólo las enfermedades no infecciosas», dice. «Pero, ¿y si las variantes de APOE también hicieran a las personas vulnerables a un agente infeccioso, como el SARS-CoV-2? ¿Podrían causar diferentes respuestas inmunitarias contra un virus?».

Para averiguarlo, Tavazoie y sus colegas expusieron primero a más de 300 ratones diseñados para portar APOE humano a una versión del SARS-CoV-2 adaptada a ratones producida por sus colegas Hans-Heinrich Hoffmann y Charles M. Rice. Descubrieron que los ratones con APOE4 y APOE2 tenían más probabilidades de morir que aquellos con el alelo APOE3 más común. «Los resultados fueron sorprendentes», dice Ostendorf, autor principal del estudio. «Una diferencia en solo uno o dos aminoácidos en el gen APOE fue suficiente para causar diferencias importantes en la supervivencia de los ratones que presentaban COVID».

Los ratones con APOE2 y APOE4 también tenían más virus replicándose en sus pulmones y más signos de inflamación y daño tisular. A nivel celular, los investigadores encontraron que APOE3 parecía reducir la cantidad de virus que ingresaba a la célula, mientras que los animales con las otras variantes tenían respuestas inmunitarias menos potentes al virus. «Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que el genotipo APOE afecta los resultados de COVID de dos maneras», dice Ostendorf, «al modular la respuesta inmune y al evitar que el SARS-CoV-2 infecte las células».

Hacia la práctica clínica

Luego, el laboratorio recurrió a estudios humanos retrospectivos. En un análisis de 13.000 pacientes en el Biobanco del Reino Unido, los investigadores encontraron que las personas con dos copias de APOE4 o APOE2 tenían más probabilidades de morir de COVID que aquellas con dos copias de APOE3. (Aproximadamente el tres por ciento de las personas tienen dos copias de APOE2 o APOE4, lo que representa aproximadamente 230 millones de personas en todo el mundo).

Tavazoie enfatiza que no hay evidencia de que el 40 por ciento de las personas que portan solo uno de estos alelos estén en mayor riesgo. Además, dice que aquellos con dos alelos APOE2 o APOE4 probablemente tengan menos riesgo hoy que lo que indican los datos. «La vacunación cambia el panorama», explica. «Los datos del Biobanco del Reino Unido abarcan la duración de la pandemia, y muchas de las personas que murieron al principio probablemente habrían estado protegidas si hubieran sido vacunadas».

En el futuro, Tavazoie espera ver estudios prospectivos sobre el vínculo entre APOE y distintos resultados de COVID. «Hemos dado el primer paso», dice. «Pero para que sean clínicamente útiles, estos resultados deberán evaluarse en ensayos prospectivos en humanos que analicen a los individuos para sus genotipos APOE y tengan en cuenta la disponibilidad de la vacuna, algo que no estaba disponible al principio de la pandemia y mejoraría los resultados de COVID en APOE genotipos».

Si los estudios futuros confirman un vínculo entre APOE y los resultados de COVID, los médicos podrían recomendar que las personas con APOE4 o APOE2 tengan prioridad para vacunas, refuerzos y terapias antivirales. La detección de APOE es bastante rutinaria y económica, y muchas personas ya conocen sus variantes de APOE porque las pruebas genéticas comerciales como 23andMe las usan para medir el riesgo de Alzheimer. Al mismo tiempo, Tavazoie advierte que la detección de una variante genética relacionada con el Alzheimer no está exenta de obstáculos éticos, dado que muchas personas preferirían no saber si están predispuestas a una enfermedad neurodegenerativa incurable.

Por su parte, Tavazoie también planea observar más de cerca cómo interactúa APOE con varios sistemas biológicos. El vínculo entre APOE4, Alzheimer y COVID, por ejemplo, plantea la posibilidad de que este gen pueda desempeñar un papel en las complicaciones neurocognitivas que surgen en algunos pacientes con COVID. «Queremos comprender mejor la función de APOE mediante el estudio de cómo da forma al comportamiento de las células en estos contextos dispares de cáncer, demencia y ahora infección viral», dice.