El sistema de administración molecular desarrollado en URI se muestra prometedor contra el cáncer de vejiga

Un equipo de investigación de la Universidad de Rhode Island y el Hospital Miriam en Providence ha demostrado una nueva arma potencial en la lucha contra el cáncer de vejiga.

Los investigadores demostraron que una molécula que busca el cáncer llamada pHLIP utilizada en combinación con un tinte fluorescente aprobado por la FDA llamado ICG puede atacar con éxito los tumores en las vejigas humanas, iluminando las lesiones cancerosas para que los cirujanos puedan verlas y extirparlas más fácilmente. En un experimento separado informado en el mismo estudio, los investigadores demostraron que los péptidos pHLIP combinados con una poderosa toxina llamada amanitina podían penetrar y matar las células cancerosas de la vejiga en una placa de Petri.

Los investigadores dicen que los hallazgos podrían sentar las bases para un posible ensayo clínico para probar la eficacia de los tratamientos basados ​​en pHLIP en pacientes con cáncer de vejiga no invasivo del músculo.

«El cáncer de vejiga puede ser una enfermedad devastadora, y las tasas de casos están aumentando particularmente aquí en Rhode Island», dijo Yana Reshetnyak, profesora de física en la URI y coautora del estudio. «Nuestros resultados sugieren que los péptidos pHLIP podrían usarse potencialmente para ayudar en cirugías guiadas por fluorescencia o en terapias dirigidas a la vejiga y quizás a otros cánceres del tracto urinario».

El estudio se publica en la revista Fronteras en Urología.

Un péptido que busca el cáncer

Reshetnyak y Oleg Andreev, también profesor de física en URI, han estado desarrollando la tecnología pHLIP como un potencial combatiente del cáncer desde 2004, como parte de una colaboración continua con el biofísico Donald Engelman de Yale. La molécula se dirige a las células cancerosas a través de su acidez, que es un sello distintivo de los tumores malignos. Mientras que el área que rodea a las células sanas tiene un pH bastante neutro de alrededor de 7,4, las células cancerosas tienen un pH mucho más bajo entre 5,5 y 6,5 (los números más bajos indican más acidez) en su vecindad.

La molécula pHLIP (abreviatura de péptido de inserción de pH bajo) se deriva de la bacteriorrodopsina, una proteína de membrana que permite a algunos organismos unicelulares convertir la luz en energía. La bacteriorrodopsina consta de siete hélices peptídicas unidas en un complejo proteico. Los experimentos de Engelman mostraron que una de esas hélices, que eventualmente se conocería como pHLIP, solo podía cruzar una membrana celular cuando el pH circundante es bajo. Cuando Reshetnyak se unió al laboratorio de Engelman como investigadora postdoctoral en 2003, tuvo la idea de intentar usar esta hélice para buscar células cancerosas.

«Sabíamos que las células cancerosas tienden a ser ácidas, y aquí teníamos este péptido que solo cruza una membrana celular cuando el pH es bajo», dijo Reshetnyak. «Fue entonces cuando empezamos a pensar que esto podría ser útil en el tratamiento del cáncer».

Trabajó con Andreev y Engelman para estudiar más a fondo el péptido, demostrando que, de hecho, puede atacar las células cancerosas sin tocar las células sanas circundantes. También demostraron que podían unir otras moléculas a pHLIP: medicamentos de quimioterapia, medicamentos inmunomoduladores o moléculas fluorescentes útiles para la obtención de imágenes de tumores. El péptido pHLIP podría luego entregar esas moléculas directamente a las células cancerosas y unirlas a la superficie celular o escoltarlas a través de la membrana celular.

Una nueva arma contra el cáncer de vejiga

Para probar si los agentes pHLIP podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer de vejiga, el equipo de pHLIP trabajó con el Dr. Dragan Golijanin, director de Oncología Genitourinaria en The Miriam Hospital.

El equipo de Golijanin seleccionó a 26 pacientes cuyas vejigas debían extirparse como parte de su tratamiento contra el cáncer. Después de retirar las vejigas, su equipo inyectó una solución de moléculas pHLIP combinadas con una molécula fluorescente ICG. Luego, Golijanin usó un cistoscopio, una pequeña cámara colocada en la vejiga, para examinar el interior de cada vejiga. El experimento mostró que pHLIP-ICG iluminó tumores con alta especificidad y sensibilidad. De hecho, pHLIP-ICG mejoró la detección del cáncer en un 17 % en comparación con un método de diagnóstico ampliamente utilizado.

Golijanin dice que los resultados sugieren que pHLIP-ICG tiene potencial para la cirugía guiada por fluorescencia. No solo encuentra tumores que otras técnicas pasan por alto, sino que también funciona más rápido que otros métodos, lo que hace que pHLIP-ICG sea potencialmente más práctico para su uso en el quirófano.

«Demostramos que potencialmente se puede hacer una cistoscopia inyectando pHLIP-ICG unos 15 minutos antes del procedimiento, y se pueden ver todas las lesiones malignas», dijo Golijanin. «Esto podría brindarnos una mejor eliminación del cáncer y una mejor resección de los tumores en el momento de la cistoscopia. Y es mucho menos engorroso que otros métodos que toman al menos una hora, lo que no es un tiempo de espera agradable para el paciente».

Los resultados amplían la promesa de pHLIP-ICG en la cirugía guiada por fluorescencia. Actualmente se está realizando un ensayo clínico quirúrgico de fase 1 guiado por fluorescencia en pacientes con cáncer de mama en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en la ciudad de Nueva York. Estos nuevos resultados sugieren que pHLIP-ICG también podría ayudar en las cirugías de cáncer de vejiga.

Para la segunda parte de la investigación, el equipo probó pHLIP combinado con amanitina, una toxina derivada de hongos. Usando varios tipos diferentes de líneas celulares de cáncer de mama y vejiga, los experimentos mostraron que pHLIP-amanitin podía penetrar y matar las células cancerosas cuando su pH era bajo. Esos resultados sugieren que pHLIP-amanitin puede apuntar y matar con éxito las lesiones malignas mientras minimiza los efectos en las células circundantes con un pH normal.

Un ensayo clínico de fase uno dirigido por Cybrexa Therapeutics, actualmente está probando pHLIP vinculado a otro fármaco citotóxico, exatecán. Estos nuevos resultados sugieren que pHLIP-amanitina podría ser otra posible combinación terapéutica.

En conjunto, dicen los investigadores, los resultados sugieren que pHLIP podría ser útil en el diagnóstico, así como en los tratamientos quirúrgicos y terapéuticos del cáncer de vejiga.

«Este enfoque de las imágenes y el enfoque del tratamiento van de la mano porque siguen el principio de la muestra», dijo Golijanin. «Creo que tiene el potencial de revolucionar la forma en que tratamos el cáncer de vejiga que no invade los músculos».