El sistema inmunitario está equipado para responder no solo a los invasores externos (piense en virus, bacterias y parásitos), sino también a las amenazas internas, a saber, el cáncer. Sin embargo, con frecuencia, los tumores malignos superan las defensas del sistema inmunitario y eluden la detección.
En un nuevo estudio, los investigadores dirigidos por Serge Y. Fuchs de la Escuela de Medicina Veterinaria descubrieron un mecanismo detallado por el cual los tumores pueden eludir tanto el sistema inmunitario como las terapias contra el cáncer que aprovechan su poder, como las células CAR T modificadas genéticamente.
Su investigación, publicada en la revista Metabolismo Celularreveló cómo los factores derivados del tumor estimulan la trogocitosis, un proceso derivado de la palabra griega trogo, que significa «roer» o «masticar». Cuando las células T interactúan con las células cancerosas, a veces pueden «mordisquear» una parte de la membrana de la célula cancerosa. Cuando ese segmento de la membrana incluye un antígeno, una molécula específica para el cáncer, las células T pueden comenzar a expresar ese antígeno en su propia superficie celular, haciéndolo parecer a otras células T como una célula cancerosa.
La trogocitosis puede afectar las propias células T de un paciente y aquellas modificadas para convertirse en células CAR T, un enfoque en el que las células T de un paciente se modifican genéticamente para atacar específicamente las células cancerosas, se cultivan en un laboratorio y luego se devuelven al paciente.
«La trogocitosis puede conducir a tres cosas diferentes, y las tres son malas para una persona con un tumor», dice Fuchs, el autor principal del trabajo. «En primer lugar, la célula tumoral no se eliminó y perdió un antígeno, lo que puede significar que incluso si aparece otra célula T mejor equipada, no la reconocerá, dando a las células cancerosas una ventana de oportunidad para crecer sin control. El segundo problema es que, por razones que aún no comprendemos, una vez que una célula T toma un trozo de la membrana de la célula tumoral, se vuelve mucho menos activa. Y el tercer problema es muy irónico. Porque ahora, una célula T que muestra antígeno, esta ‘oveja con piel de lobo’, puede convertirse en víctima de un ‘fratricidio’, asesinado por otra célula T». En general, el resultado es una disminución en el número y la actividad de las células T asesinas y un aumento en las oportunidades para que las células cancerosas escapen a la detección y crezcan.
«Lo que vemos es que solo una pequeña cantidad de células sufren trogocitosis y luego desaparecen rápidamente porque mueren. Así que estamos estudiando un acto de desaparición. Es difícil de hacer, muy costoso y muy tedioso, pero parece ser muy importante», dice Fuchs.
Con un interés de larga data en cómo los receptores en la superficie de las células inmunitarias guían la inmunidad contra el cáncer, Fuchs y sus colegas han realizado una variedad de descubrimientos que muestran cómo los tumores pueden manipular las células T para evitar ser atacados y eliminados.
Un área particular de interés es lo que se conoce como factores derivados de tumores, o la mezcla de proteínas, lípidos y otros materiales que las células cancerosas secretan en el cuerpo. En el estudio actual, los investigadores de Penn encontraron que recolectar estas secreciones y exponer la solución resultante a las células T obstaculizaba la capacidad de las células para hacer su trabajo de lucha contra el cáncer.
«Simplemente exponerlos a este medio condicionado por tumores hizo que mataran menos células cancerosas, tuvieran más trogocitosis y murieran más», dice Fuchs.
Anteriormente se creía que la trogocitosis tenía algo que ver con la capacidad del cáncer para obstaculizar la inmunidad contra el cáncer, pero el equipo dirigido por Penn identificó el mecanismo y demostró que las células T expuestas a factores derivados del tumor experimentaron una disminución notable en los niveles del gen CH25H . Se sabe que este gen está involucrado en la alteración de las membranas lipídicas de las células y puede inhibir la fusión de dos membranas celulares, un proceso esencial para que ocurra la trogocitosis. Cuando volvieron a agregar un metabolito producido por CH25H, pudieron bloquear la trogocitosis.
«Ese fue un momento ‘ajá'», dice Fuchs.
La caracterización adicional de la vía ayudó al equipo a identificar a otro jugador, el gen ATF3, que se opone a la actividad de CH25H. La eliminación de AFT3 evitó que se produjera la trogocitosis y restableció la capacidad de las células T para eliminar las células tumorales.
Los nuevos conocimientos no solo sugieren nuevos objetivos para las terapias contra el cáncer, sino que también pueden tener un significado inmediato para la terapia CAR T. Dado que la trogocitosis podría afectar la eficacia de las células T modificadas administradas en CAR T, los investigadores supusieron que bloquear esto podría mejorar el rendimiento de CAR T. «Pensamos, ¿por qué no usamos lo que se conoce ingeniosamente como un enfoque de ‘CAR blindado’ y co-expresamos CH25H en el CAR T», dice Fuchs. «Esto resultó ser más eficiente que las antiguas células CAR T».
De hecho, la administración de células CAR T adornadas con CH25H mejoró la supervivencia de los ratones con cáncer en comparación con las células CAR T sin armadura.
Aunque solo un pequeño porcentaje de las células T están involucradas en la trogocitosis, Fuchs dice que puede ser un proceso subestimado cuando se trata de la inmunidad al cáncer y otros procesos, como los involucrados en la autoinmunidad. Con trabajos futuros, él y sus colegas tienen la intención de explorar los roles de ATF3 y CH25H y otras moléculas en la trogocitosis. Y tiene la esperanza de que otros investigadores retomen estas líneas de trabajo, acercando los hallazgos a la aplicación clínica.
«Puedo ver que esto se usará rápidamente en la terapia CAR T», dice Fuchs. «Está listo para jugar».
Serge Fuchs es profesor de Oncología Elizabeth y William Whitney Clark en la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Pensilvania.
Los coautores de Fuchs en el trabajo fueron Zhen Lu de Penn Vet, Noreen McBrearty, Jinyun Chen, Vivek S. Tomar, Hongru Zhang, Gianluca De Rosa y Daniel P. Beiting; Aiwen Tan, Aalim M. Weljie, Zhen Miao, Subin S. George y Constantinos Koumensis de la Escuela de Medicina Perelman; Allison Berger y Gurpanna Saggu del Takeda Development Center; y J. Alan Diehl de la Universidad Case Western Reserve.
El estudio fue apoyado en parte por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones CA247803, CA240814, CA165997 y CA115299).
