Proteína SARS-CoV-2 atrapada cortando vía crítica de inmunidad

Durante los últimos dos años, los científicos han estudiado el virus SARS-CoV-2 en gran detalle, sentando las bases para desarrollar vacunas y tratamientos antivirales contra el COVID-19. Ahora, por primera vez, los científicos del Laboratorio Nacional de Aceleradores SLAC del Departamento de Energía han visto una de las interacciones más críticas del virus, que podría ayudar a los investigadores a desarrollar tratamientos más precisos.

El equipo captó el momento en que una proteína viral, llamada Mpro, corta una proteína protectora, conocida como NEMO, en una persona infectada. Sin NEMO, un sistema inmunitario es más lento para responder al aumento de la carga viral o nuevas infecciones. Ver cómo Mpro ataca a NEMO a nivel molecular podría inspirar nuevos enfoques terapéuticos.

Para ver cómo Mpro corta NEMO, los investigadores canalizaron potentes rayos X de la fuente de luz de radiación de sincrotrón de Stanford (SSRL) de SLAC en muestras cristalizadas del complejo proteico. Los rayos X golpearon las muestras de proteínas, revelando cómo se ve Mpro cuando desmantela la función principal de NEMO de ayudar a nuestro sistema inmunológico a comunicarse.

«Vimos que la proteína del virus atraviesa NEMO tan fácilmente como unas tijeras afiladas atraviesan un papel delgado», dijo el coautor principal Soichi Wakatsuki, profesor de SLAC y Stanford. «Imagínese las cosas malas que suceden cuando las buenas proteínas en nuestros cuerpos comienzan a cortarse en pedazos».

Las imágenes de SSRL muestran la ubicación exacta del corte de NEMO y proporcionan la primera estructura de SARS-CoV-2 Mpro unida a una proteína humana.

«Si puede bloquear los sitios donde Mpro se une a NEMO, puede evitar que este corte suceda una y otra vez», dijo el científico principal y coautor de SSRL, Irimpan Mathews. «Detener a Mpro podría ralentizar la rapidez con la que el virus se apodera de un cuerpo. Resolver la estructura cristalina reveló los sitios de unión de Mpro y fue uno de los primeros pasos para detener la proteína».

El equipo de investigación de SLAC, el Laboratorio Nacional Oak Ridge del DOE y otras instituciones publicaron sus resultados hoy en Comunicaciones de la naturaleza.

Protección de una vía de inmunidad

NEMO es parte de un sistema inmunitario humano conocido como la vía NF-κB. Puede pensar en NEMO y la ruta NF-κB como si fueran un lector de tarjetas y un cableado en el exterior de la puerta de entrada de un edificio cerrada. Si se cortan los cables del lector de tarjetas, la puerta no se abrirá, lo que significa que una persona (o un activador del sistema inmunitario, como NEMO) se queda afuera, incapaz de hacer lo que sea que vino a hacer.

La vía NF-κB es una parte crítica de las respuestas inflamatorias protectoras. Cuando se corta NEMO, nuestra respuesta inmune no se puede activar, lo que resulta en varios efectos perjudiciales para nuestro cuerpo. Las infecciones virales de COVID-19 podrían empeorar si Mpro destruye NEMO, ayudando al virus a evadir nuestras respuestas inmunitarias innatas. Además, un estudio separado realizado por investigadores de instituciones en Alemania encontró que la pérdida de NEMO por la acción de Mpro podría provocar daños en ciertas células cerebrales, causando síntomas neurológicos observados en pacientes con COVID-19, dijeron los investigadores.

Un medicamento que actualmente está aprobado para uso de emergencia se dirige a las proteínas Mpro al proporcionar a una persona infectada un inhibidor de Mpro. Este tipo de fármaco inhibidor podría fortalecerse ahora que se ha observado la ubicación del corte de NEMO.

«Las estructuras cristalinas de NEMO y Mpro nos brindan los objetivos para desarrollar tratamientos que eviten que ocurran estos cortes», dijo el científico de SLAC y coautor Mikhail Ali Hameedi. «Aunque los medicamentos antivirales actuales pueden atacar a Mpro, ver los detalles moleculares de cómo Mpro ataca a NEMO nos ayudará a desarrollar nuevos tratamientos en el futuro a medida que Mpro muta».

Encontrar formas de mejorar los inhibidores antivirales es especialmente importante con el SARS-CoV-2. Entre los coronavirus, un grupo que incluye los virus originales SARS-CoV y MERS-CoV, el Mpro del SARS-CoV-2 es el más efectivo para adherirse y cortar NEMO. Mpro del SARS-CoV-2 agarra a NEMO con más fuerza que sus contrapartes en otros coronavirus y podría estar cortando cientos de otras proteínas críticas en las células huésped humanas, como las asociadas con trastornos sanguíneos, dijeron los investigadores.

Para predecir qué tan bien se une Mpro a NEMO, los investigadores utilizaron la supercomputadora Summit en Oak Ridge Leadership Computing Facility. Combinaron simulaciones de dinámica molecular con cinco modelos de aprendizaje automático de una manera novedosa y aplicaron química cuántica, y descubrieron que Mpro probablemente tiene la afinidad de unión más alta en el SARS-CoV-2 en comparación con los otros coronavirus primarios. En estudios anteriores, estas técnicas ayudaron a los científicos a reducir una lista de posibles fármacos inhibidores antivirales.

«Con un conjunto de enfoques computacionales, pudimos predecir los puntos de unión más fuertes entre NEMO y Mpro», dijo la coautora y científica ORNL Erica Prates. «Creemos que una alta afinidad de unión en estos puntos calientes ayuda a explicar la alta aptitud del virus en humanos».

En el futuro, la industria biomédica podría usar el estudio para ayudar a construir mejores fármacos inhibidores y comprender cómo otras proteínas podrían verse afectadas por Mpro, dijo Wakatsuki.

«NEMO es solo la punta del iceberg», dijo. «Ahora podemos estudiar lo que sucede cuando Mpro escinde muchas otras proteínas en el cuerpo durante la infección».