Vía PITT: los científicos descubren cómo las células reparan el ‘sistema de reciclaje’ que promueve la longevidad

Hoy en Naturaleza, investigadores de la Universidad de Pittsburgh describen por primera vez una vía por la cual las células reparan los lisosomas dañados, estructuras que contribuyen a la longevidad al reciclar la basura celular. Los hallazgos son un paso importante hacia la comprensión y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad provocadas por lisosomas con fugas.

«El daño de los lisosomas es un sello distintivo del envejecimiento y de muchas enfermedades, en particular los trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer», dijo el autor principal Jay Xiaojun Tan, Ph.D., profesor asistente de biología celular en la Escuela de Medicina de Pitt y miembro del Aging Institute, un asociación entre Pitt y UPMC. «Nuestro estudio identifica una serie de pasos que creemos que es un mecanismo universal para la reparación lisosomal, que llamamos vía PITT como un guiño a la Universidad de Pittsburgh».

Como sistema de reciclaje de la célula, los lisosomas contienen potentes enzimas digestivas que degradan los desechos moleculares. Estos contenidos están protegidos de dañar otras partes de la celda con una membrana que actúa como una cerca de alambre alrededor de una instalación de desechos peligrosos. Aunque se pueden producir roturas en esta valla, una célula sana repara rápidamente el daño. Para obtener más información sobre este proceso de reparación, Tan se asoció con el autor principal Toren Finkel, MD, Ph.D., director del Aging Institute y distinguido profesor de medicina en la Escuela de Medicina de Pitt.

Primero, Tan dañó experimentalmente los lisosomas en células cultivadas en laboratorio y luego midió las proteínas que llegaron a la escena. Encontró que una enzima llamada PI4K2A se acumulaba en los lisosomas dañados en cuestión de minutos y generaba altos niveles de una molécula de señalización llamada PtdIns4P.

«PtdIns4P es como una bandera roja. Le dice a la celda: ‘Oye, tenemos un problema aquí'», dijo Tan. «Este sistema de alerta luego recluta otro grupo de proteínas llamadas ORP».

Las proteínas ORP funcionan como ataduras, explicó Tan. Un extremo de la proteína se une a la bandera roja PtdIns4P en el lisosoma y el otro extremo se une al retículo endoplásmico, la estructura celular involucrada en la síntesis de proteínas y lípidos.

«El retículo endoplásmico se envuelve alrededor del lisosoma como una manta», agregó Finkel. «Normalmente, el retículo endoplásmico y los lisosomas apenas se tocan, pero una vez que se dañó el lisosoma, descubrimos que se estaban abrazando».

A través de este abrazo, el colesterol y un lípido llamado fosfatidilserina se transportan al lisosoma y ayudan a reparar los agujeros en la cerca de la membrana.

La fosfatidilserina también activa una proteína llamada ATG2, que actúa como un puente para transferir otros lípidos al lisosoma, el paso final de reparación de la membrana en la vía PITT (o unión de membrana y transporte de lípidos iniciada por fosfoinositida) recién descrita.

«Lo hermoso de este sistema es que se sabía que existían todos los componentes de la vía PITT, pero no se sabía que interactuaran en esta secuencia o para la función de reparación de los lisosomas», dijo Finkel. «Creo que estos hallazgos van a tener muchas implicaciones para el envejecimiento normal y para las enfermedades relacionadas con la edad».

Los investigadores sospechan que en personas sanas, las pequeñas roturas en la membrana del lisosoma se reparan rápidamente a través de la vía PITT. Pero si el daño es demasiado extenso o la vía de reparación está comprometida, debido a la edad o la enfermedad, se acumulan lisosomas con fugas. En el Alzheimer, la fuga de fibrillas tau de los lisosomas dañados es un paso clave en la progresión de la enfermedad.

Cuando Tan eliminó el gen que codifica la primera enzima en la vía, PI4K2A, descubrió que la propagación de fibrillas tau aumentaba drásticamente, lo que sugiere que los defectos en la vía PITT podrían contribuir a la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En el trabajo futuro, los investigadores planean desarrollar modelos de ratón para comprender si la vía PITT puede proteger a los ratones del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.