Los investigadores identifican múltiples genes causales que impulsan el riesgo de diabetes tipo 2

Investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han utilizado técnicas avanzadas de mapeo tridimensional a nivel microscópico para identificar una multitud de variantes genéticas y los correspondientes pares de genes diana en el páncreas que están implicados en la diabetes tipo 2. Además de estos descubrimientos, los conjuntos de datos resultantes servirán como un recurso clave para que los investigadores de todo el mundo profundicen en los orígenes genéticos de la diabetes tipo 2 y exploren más a fondo las funciones de los diferentes tipos de células en el desarrollo de la enfermedad.

Los hallazgos fueron publicados hoy en la revista Metabolismo Celular.

Los casos de diabetes tipo 2 van en aumento y se diagnostican en pacientes antes de lo que históricamente se ha observado. Sin embargo, mientras que muchos casos pueden atribuirse a un aumento en la obesidad y el estilo de vida sedentario, la creciente evidencia sugiere un papel importante que juegan los factores de riesgo genéticos en esta enfermedad relativamente común. Los estudios previos de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado cientos de variantes genéticas asociadas con un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.

Uno de los desafíos para la investigación de variantes genéticas es imaginar el funcionamiento de los cromosomas mientras están empaquetados densamente dentro de células microscópicas. Si el ADN de una célula se estirara de extremo a extremo, mediría más de seis pies de largo. Los complejos de proteínas llamados cromatina actúan para plegar los cromosomas y compactarlos en cada célula. Por lo tanto, los genes y las variantes que aparecen distantes y sin relación en un mapa unidimensional de la secuencia del genoma pueden estar estrechamente asociados en 3D en una célula, lo que ayuda a explicar la raíz de cómo se producen las enfermedades genéticas.

«Si no tiene un mapa preciso de cómo se pliegan los genes en una célula, esencialmente está adivinando el papel que juegan estas variantes genéticas», dijo uno de los autores principales del estudio, Andrew D. Wells, Ph.D., Profesor Asociado de Patología y Medicina de Laboratorio y Director de la Colaboración de Genómica Espacial y Funcional en CHOP. «En este estudio, aplicamos técnicas de mapeo tridimensional a cromosomas de tipos de células muy relevantes, lo que nos permitió identificar una serie de genes que nunca antes habían estado implicados en la diabetes tipo 2».

En este estudio, los investigadores crearon perfiles epigenómicos tridimensionales de células acinares, alfa y beta purificadas en el páncreas humano, utilizando una variedad de técnicas que examinaron cada una de ellas a nivel de una sola célula. Al comparar estos perfiles, los investigadores encontraron diferencias en cómo se compartimentaba la cromatina, cómo se enlazaba la cromatina y cómo se regulaban y transcribían los genes. Como resultado, el equipo de estudio identificó una serie de variantes causales y pares de genes diana en 194 señales diferentes de diabetes tipo 2 utilizando los mapas tridimensionales de cromatina. Además, el estudio reveló que las células alfa y acinares probablemente desempeñen un papel más importante de lo que se pensaba en el desarrollo de la diabetes tipo 2.

Una de las limitaciones del artículo es que estos nuevos emparejamientos de variantes genéticas implicadas no se validaron por completo en estudios de seguimiento funcional. Sin embargo, el objetivo de este documento era proporcionar información crítica para que diferentes laboratorios pudieran explorar y validar más a fondo estos descubrimientos.

«Estudios anteriores parecen respaldar muchos de los hallazgos que hicimos en el proceso de este trabajo, y con herramientas adicionales de validación e imágenes, se pueden aislar factores más agresivos de la patogenia de la diabetes tipo 2 a nivel genético», dijo uno de los principales investigadores del estudio. autores, Struan FA Grant, Ph.D., el otro Director del Centro de Genómica Espacial y Funcional y la Cátedra Daniel B. Burke para la Investigación de la Diabetes en CHOP. «Creemos que los hallazgos de este estudio servirán como un recurso crucial para la comunidad de investigación de la diabetes».

El otro autor principal fue Klaus Kaestner del Departamento de Genética de la Universidad de Pensilvania.