Una proteína que controla la forma en que el ADN se envuelve dentro de los cromosomas tiene un papel importante en el funcionamiento saludable de las células madre sanguíneas, que producen todas las células sanguíneas del cuerpo, según un nuevo estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine.
La proteína, conocida como histona H3.3, organiza las estructuras en forma de carrete alrededor de las cuales se envuelve el ADN en plantas, animales y la mayoría de los demás organismos. Las histonas permiten que el ADN se compacte fuertemente y sirven como plataformas para pequeñas modificaciones químicas, conocidas como modificaciones epigenéticas, que pueden aflojar o apretar el ADN envuelto para controlar la actividad genética local.
El estudio, que apareció el 27 de diciembre en Biología celular de la naturaleza, examinó el papel de H3.3 en las células madre sanguíneas, también conocidas como células madre hematopoyéticas (HSC), que son un foco importante de los esfuerzos para desarrollar medicamentos basados en células madre. Normalmente, la mayoría de las HSC permanecen en un estado no comprometido, similar a un tallo, en el que pueden sobrevivir a largo plazo y autorrenovarse lentamente, mientras que algunas HSC maduran o se «diferencian» para producir todos los diferentes tipos de células sanguíneas específicas del linaje. El estudio encontró que H3.3 es crucial para ambos procesos; la eliminación de la proteína de las HSC condujo a una reducción de la supervivencia de las HSC, un desequilibrio en los tipos de células sanguíneas producidas por las HSC y otras anomalías.
«Cómo las células madre hematopoyéticas coordinan su autorrenovación y diferenciación en varios tipos de células sanguíneas de manera equilibrada ha sido un gran misterio, pero este estudio nos ayuda a comprender mucho mejor esos procesos a nivel molecular y nos brinda muchas pistas nuevas». seguir en futuras investigaciones», dijo el coautor principal del estudio, el Dr. Shahin Rafii, director del Ansary Stem Cell Institute, jefe de la División de Medicina Regenerativa y profesor Arthur B. Belfer de Medicina Genética en Weill Cornell Medicine.
El estudio fue una colaboración que también incluyó a los coprimeros y coautores principales, el Dr. Ying Liu y el Dr. Peipei Guo, que son instructores principales en el Laboratorio Rafii; coautor principal, el Dr. Duancheng Wen, profesor asistente de investigación de medicina reproductiva en obstetricia y ginecología; y el coautor Dr. Steven Josefowicz, profesor asistente de patología y medicina de laboratorio y miembro del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer, todos de Weill Cornell Medicine.
Las HSC se encuentran entre las células madre más estudiadas debido a su importancia en la salud y la enfermedad, y su potencial en medicina regenerativa. Una sola HSC puede dar lugar a todos los tipos de células sanguíneas, desde glóbulos rojos y plaquetas hasta células T, células B y macrófagos que engullen patógenos. Una comprensión más precisa de cómo funcionan las HSC podría conducir a muchas aplicaciones, incluida la sangre cultivada en laboratorio para transfusiones y mejores trasplantes de HSC para pacientes con cáncer. Además, comprender cómo las HSC, al adquirir mutaciones aberrantes, dan lugar a leucemias podría conducir al desarrollo de nuevas terapias para estas enfermedades malignas a menudo refractarias.
H3.3 también ha sido un foco importante de interés para los biólogos en los últimos años, ya que ha aumentado la evidencia de su importancia en las HSC y otras células madre, y su papel en varios tipos de cáncer cuando muta. Pero lo que hace la histona H3.3 en las HSC y en otros tipos de células donde aparece no está nada claro.
«A la complejidad de este proyecto se suma que dos genes diferentes (H3.3A y H3.3B) codifican la misma proteína H3.3. Por lo tanto, tuvimos que eliminar minuciosamente ambos genes en ratones mediante ingeniería genética, una tarea titánica. eso requirió una gran cantidad de manipulación genética de las células madre», dijo el Dr. Wen.
«Nuestro poderoso modelo de ratón permite la eliminación inducible y completa de la proteína H3.3 en todos los órganos, o tipos específicos de órganos, en una etapa de desarrollo seleccionada de un ratón», dijo el Dr. Liu, quien también es investigador asociado en el laboratorio del Dr. Rafii. laboratorio. «Empleando este enfoque, demostramos que la ausencia de H3.3 en la edad adulta provoca principalmente un agotamiento de las HSC autorenovadoras a largo plazo de las que depende la producción futura de células sanguíneas. Al mismo tiempo, las HSC afectadas se diferenciaron en tipos de células sanguíneas maduras con un sesgo o sesgo anormal hacia ciertos tipos de glóbulos blancos, incluidos los granulocitos y los macrófagos.
«Lo que es más importante, encontramos evidencia de que H3.3 tiene sus efectos sobre las HSC en parte al anclar varias marcas epigenéticas clave en genes de desarrollo y retrovirus endógenos (ERV)», agregó, «que son restos de virus que una vez se inscribieron en nuestro ADN de ancestros evolutivos lejanos».
«Una observación intrigante fue que la eliminación de H3.3 provocó la pérdida de marcas epigenéticas que normalmente suprimen los ERV, lo que a su vez condujo a la activación de una respuesta inflamatoria en las células afectadas y luego impulsó la producción sesgada de tipos de células sanguíneas en las células. un sesgo que es similar a lo que se observa en algunas leucemias», dijo el Dr. Guo, quien también es investigador asociado en el laboratorio del Dr. Rafii.
«H3.3 parece estar actuando como un regulador maestro de la autorrenovación y la diferenciación en las HSC, lo cual es salvaje e insinúa un potencial muy amplio como objetivo terapéutico algún día», dijo el coautor Andrew Daman, profesor de Weill Cornell. Candidato a doctorado de la Escuela de Graduados en Ciencias Médicas en el laboratorio Josefowicz.
«Nuestro mensaje final es que el desarrollo normal de células sanguíneas requiere la regulación epigenética adecuada proporcionada por H3.3», dijo el Dr. Liu.
El equipo ahora planea más estudios, en HSC y otros tipos de células, para comprender con más detalle cómo H3.3 ejerce sus efectos y qué sucede cuando está ausente. Más importante aún, el desarrollo de enfoques para monitorear el comando H3.3 del paisaje epigenético podría permitirles aumentar de manera más efectiva la producción de sangre. «Finalmente, nuestro equipo está investigando cómo H3.3 controla la función de las células de nicho de crianza, como los vasos sanguíneos que organizan la autorrenovación de las células madre y posiblemente bloquean la aparición de tumores malignos como las leucemias», dijo el Dr. Rafii, quien es también miembro del Centro de Cáncer Meyer.
