La nueva tecnología química conduce a terapias mejor dirigidas contra la leucemia de alto riesgo en el laboratorio

Se necesitan terapias más efectivas para los niños con leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) de alto riesgo de cáncer de la sangre. Los científicos del St. Jude Children’s Research Hospital han aprovechado la última tecnología química llamada quimera dirigida a la proteólisis (PROTAC) para desarrollar un medicamento para estos pacientes. Los hallazgos fueron publicados hoy en Ciencia Medicina Traslacional.

Investigaciones anteriores dirigidas por el coautor Jun J. Yang, Ph.D., Departamentos de Farmacia y Ciencias Farmacéuticas y Oncología de St. Jude, revelaron que la proteína LCK es un objetivo farmacológico importante en el 44 % de los niños con T-ALL. Ese trabajo, publicado en Cáncer de naturaleza en 2021, demostró la viabilidad de dirigirse terapéuticamente a la LCK utilizando el fármaco de quimioterapia común dasatinib. Desafortunadamente, los inhibidores de molécula pequeña como dasatinib tienen dos debilidades importantes: por lo general, solo bloquean el objetivo temporalmente y las células cancerosas mutan para eludir el efecto específico del fármaco.

«Diseñar inhibidores de moléculas pequeñas de una proteína es como forzar una cerradura con una llave», dijo Yang. «Funciona bien cuando se mantiene exactamente bien, pero si el fármaco sale, la proteína reanudará su función normal. El enfoque de PROTAC es diferente. En lugar de bloquear el objetivo de la proteína, lo ha inflado para que no se allí nunca más y nunca volverá «.

PROTAC: un enfoque diferente a la terapia dirigida

En lugar de bloquear una proteína objetivo, los PROTAC inducen la degradación de un objetivo y, por lo tanto, lo eliminan. Funcionan a través de un mecanismo de orientación que acerca la proteína, en este caso LCK, a la ubiquitina ligasa E3, que luego la marca para su destrucción por la maquinaria natural de la célula para eliminar las proteínas innecesarias.

El coautor de correspondencia Zoran Rankovic, Ph.D., Departamento de Biología Química y Terapéutica de St. Jude, utilizó un nuevo motivo director de ligasa E3 llamado fenil glutarimida para desarrollar St. Jude LCK-PROTAC SJ11646. Este motivo demostró ser superior a otras moléculas directoras de E3 comúnmente utilizadas en el diseño de PROTAC. Los investigadores publicaron previamente el desarrollo de fenil glutarimida en Angewandte Chemie.

Una nueva terapia para la LLA-T

Yang, Rankovic y sus colegas demostraron que SJ11646 fue muy eficaz para eliminar la proteína LCK y eliminar la LCK-T activada. Los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos encontraron que SJ11646 mejoró la duración de la supresión de la señalización de LCK en un 630 % en comparación con dasatinib en modelos de LLA-T derivados de xenoinjertos de pacientes. Esta mejora se tradujo en una mayor supervivencia en modelos de leucemia en ratones.

El estudio proporciona una prueba preclínica de principio para el enfoque PROTAC dirigido a LCK como posible tratamiento para T-ALL. Los investigadores ahora también están probando SJ11646 en cientos de otros modelos de cáncer. Su trabajo proporciona un modelo para desarrollar terapias adicionales basadas en la degradación.

«La degradación de proteínas dirigida es un nuevo paradigma de biología química con una gran promesa para el descubrimiento de fármacos», dijo Rankovic. «Si bien aún debe optimizarse para su uso como terapia contra la leucemia, tenemos una sólida prueba preclínica de principio que demuestra la viabilidad de este enfoque».

Los coautores del estudio son Jianzhong Hu y Jamie Jarusiewicz de St. Jude. Los autores adicionales son David Teachey, Universidad de Pensilvania; y Guoqing Du, Gisele Nishiguchi, Satosh Yoshimura, John Panetta, Zhenhua li, Jaeki Min, Lei Yang, Divyabharathi Chepyala, Marisa Actis, Noemi Reyes, Brandon Smart y Ching-Hon Pui de St. Jude.