Nuevos hallazgos revelan cómo progresa la recuperación después de la inflamación provocada por una lesión o enfermedad

La inflamación es la primera línea de defensa del cuerpo y se produce cuando masas de células inmunitarias se precipitan hacia el lugar de la lesión o de la enfermedad aguda para repararlas y detener daños mayores.

Cuando tiene éxito, la inflamación ayuda al cuerpo a sobrevivir y sanar después del trauma. Sin embargo, cuando la recuperación después de una respuesta inflamatoria falla, indica que el daño aún está ocurriendo, y la inflamación en sí misma puede causar más lesiones, lo que lleva a una enfermedad más grave o incluso a la muerte.

Pero, ¿qué diferencia una buena recuperación inflamatoria de una mala?

Un nuevo estudio, dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts, publicado el 22 de agosto en Comunicaciones de la naturalezaproduce pistas críticas.

Los científicos identificaron características universales de las respuestas inflamatorias de los pacientes que se recuperaron con éxito después de una cirugía o de enfermedades agudas como la COVID-19, el infarto de miocardio y la sepsis. Descubrieron que estas características incluyen caminos precisos que siguen los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas a medida que vuelven a la normalidad.

Si se reafirman en estudios posteriores y finalmente se codifican como una guía clínica, los hallazgos podrían ayudar a los médicos a reconocer más rápidamente cuándo la recuperación de un paciente individual no va bien, lo que les permitiría intervenir antes.

Un proceso ancestral

La inflamación es una respuesta genérica a casi todas las enfermedades y, como tal, la gente ha intentado describirla durante miles de años. En la antigua Roma, el escritor médico Aulus Celsus describió los cuatro síntomas cardinales de la inflamación: enrojecimiento, calor, hinchazón y dolor, y más tarde, el médico y cirujano Galen agregó la pérdida de función a la lista. Hoy en día, los científicos saben que los síntomas de la inflamación surgen cuando el sistema inmunitario responde a una lesión o enfermedad aguda, enviando glóbulos blancos protectores, proteínas y factores químicos que provocan cambios fisiológicos en el cuerpo.

Aunque los médicos hoy en día son buenos para identificar a los pacientes que experimentan inflamación en función de signos como un recuento alto de glóbulos blancos o fiebre, «no existe una guía para evaluar cómo va la inflamación y si está disminuyendo de manera adecuada», dijo el autor principal John Higgins, profesor de biología de sistemas en el Instituto Blavatnik del HMS. «Como médicos, estamos sorprendentemente mal equipados para distinguir a los pacientes cuya respuesta inflamatoria va bien de los pacientes cuya respuesta no va bien».

Sin embargo, saber si la inflamación está respondiendo efectivamente a la enfermedad y progresando hacia la recuperación es esencial, ya que puede ayudar a los médicos a decidir si dar un paso atrás y dejar que el cuerpo del paciente sane por sí solo o intervenir.

Higgins y su equipo se propusieron comprender la recuperación inflamatoria para determinar si existen características comunes para una recuperación exitosa.

Señales de éxito

Debido a que la inflamación ocurre en pacientes que ya están enfermos, puede ser un proceso complicado de estudiar. Por lo tanto, los investigadores sabían que para aislar las características comunes, tendrían que estudiar la recuperación inflamatoria en un entorno muy controlado.

«Necesitábamos encontrar una situación en la que todos comiencen en el mismo estado de salud generalmente estable, y luego todos reciban un estímulo inflamatorio similar en un momento específico», explicó el primer autor Brody Foy, investigador en biología de sistemas en HMS y general de masas.

Se decidieron por la cirugía cardiovascular que no era de emergencia, más específicamente, el bypass coronario, el reemplazo de válvulas o alguna combinación. Estos procedimientos a menudo se realizan en pacientes relativamente sanos que tienen problemas cardíacos subyacentes pero que, por lo demás, están estables y no experimentan problemas que requieran tratamiento inmediato. Sin embargo, todas las cirugías cardiovasculares implican un traumatismo y un daño tisular considerables cuando los cirujanos acceden al corazón para realizar reparaciones quirúrgicas, lo que provoca una respuesta inflamatoria significativa.

Para identificar patrones de recuperación inflamatoria, los investigadores trabajaron con el autor Thoralf Sundt, profesor de cirugía HMS Edward D. Churchill en Mass General, para examinar los datos de registros médicos de 4693 pacientes en Mass General que se sometieron a cirugía cardiovascular. Después de analizar docenas de mediciones simultáneamente, encontraron características comunes en las trayectorias de los pacientes que se recuperaron bien. Se centraron en dos variables que identificaron de manera confiable las trayectorias para una recuperación inflamatoria exitosa: el recuento de glóbulos blancos, que, como era de esperar, se eleva durante la inflamación, y el recuento de plaquetas, que disminuye a medida que las plaquetas se agotan para la coagulación y la curación.

Entre los pacientes que se recuperaron bien después de la cirugía, el recuento de glóbulos blancos disminuyó a un ritmo preciso, mientras que el recuento de plaquetas aumentó a un ritmo diferente, pero también preciso. Estas trayectorias, dijeron los investigadores, se pueden usar para monitorear la recuperación de manera personalizada.

«Por lo general, los médicos no pueden rastrear los cambios en 20 variables diferentes a la vez. Realmente queríamos poder definir buenas recuperaciones en términos de una pequeña cantidad de mediciones con las que los médicos e incluso los pacientes ya están familiarizados», dijo el autor Jonathan Carlson, un hematólogo e investigador en HMS y MGH.

Luego, el equipo amplió el estudio para observar otros tipos de cirugías que causan una inflamación significativa, incluidas amputaciones de extremidades, reemplazos de cadera, cesáreas, extirpaciones parciales de colon y una cirugía de páncreas compleja llamada procedimiento de Whipple. También analizaron las infecciones que causan inflamación, como la COVID-19 y la colitis por Clostridium difficile, así como la sepsis, una respuesta inflamatoria potencialmente mortal precipitada por una infección. Finalmente, analizaron los patrones de recuperación después de eventos como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares que provocan la privación de oxígeno en los tejidos y pueden provocar una inflamación aberrante.

Los investigadores encontraron que los pacientes que se recuperaron bien siguieron las mismas trayectorias características para el recuento de glóbulos blancos y el recuento de plaquetas que regresaron al rango normal que sus contrapartes de cirugía cardiovascular, y lo hicieron sin importar su condición o edad. Estos patrones también fueron consistentes independientemente de qué tan rápido se recuperaron los pacientes o a qué niveles comenzaron sus recuentos de glóbulos blancos y plaquetas.

Además, los científicos pudieron definir matemáticamente las trayectorias precisas que indicaban una recuperación exitosa: el recuento de glóbulos blancos experimentó una disminución exponencial, mientras que el recuento de plaquetas aumentó linealmente después de un breve retraso.

«Lo emocionante de este estudio es que sugiere que hay características comunes en el camino de la recuperación para una gama sorprendentemente amplia de enfermedades, y si sabemos cómo es una buena recuperación, entonces deberíamos poder identificar una mala». Higgins dijo.

Traducir resultados

Para Higgins, estas trayectorias inflamatorias de recuperación evocan el llamado principio de Anna Karenina popularizado por Jared Diamond en su libro Armas, gérmenes y acero: Solo hay una forma en que las cosas pueden salir bien, pero muchas formas en que las cosas pueden salir mal. Los pacientes que se recuperan bien generalmente siguen un patrón predecible de disminución y aumento en el recuento de glóbulos blancos y plaquetas, mientras que los pacientes que no se recuperan bien pueden tener recuentos que son demasiado altos o demasiado bajos, o simplemente no cambian al principio. tasas esperadas.

También hace una comparación con las tablas de crecimiento pediátricas, en las que cada niño comienza en un punto diferente pero debe seguir la misma trayectoria de crecimiento y, por lo tanto, permanecer en un percentil similar para el peso y la altura. Él espera que su equipo pueda eventualmente crear gráficos análogos para la recuperación inflamatoria para personalizar trayectorias saludables para pacientes individuales con una amplia gama de enfermedades.

Higgins y su equipo están trabajando para poner sus hallazgos en manos de los médicos para ayudarlos a comprender mejor cómo los pacientes se recuperan de la inflamación.

Para ilustrar esta idea, Higgins destacó el caso de una mujer de 78 años ingresada en el hospital tras un infarto. En el cuarto día de su recuperación, su recuento de glóbulos blancos cayó al rango normal, lo que sugiere que se estaba recuperando bien. Sin embargo, su recuento de glóbulos blancos seguía siendo más alto que la trayectoria saludable que los investigadores habían definido, y siguió aumentando durante los días siguientes, a medida que empeoró. En otras palabras, el patrón general proporcionó una pista diagnóstica más valiosa que el recuento sanguíneo absoluto, dijo Higgins, al señalar un día antes que algo había salido mal con la recuperación del paciente.

Higgins, sin embargo, advierte que queda por ver si una intervención más temprana basada en estos precursores de una mala recuperación podría mejorar el resultado. Ese es un tema para futuras investigaciones.

«Nuestro enfoque realmente solo identifica a los pacientes de alto riesgo», dijo Higgins. «Todavía tenemos que estudiar si diagnosticar algo un poco antes realmente ayudará, pero al menos tendríamos la oportunidad de intervenir».

Higgins y su equipo también están interesados ​​en estudiar los mecanismos biológicos subyacentes que hacen que los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas vuelvan o no vuelvan a la normalidad después de una lesión o enfermedad.

«Estos hallazgos ayudan a generar algunas hipótesis sobre los mecanismos», dijo Higgins. Por ejemplo, guía a los investigadores a observar cuándo los recuentos de glóbulos blancos alcanzan su punto máximo durante la inflamación y exploran los procesos en el cuerpo que conducirían a una disminución exponencial después del pico.

Los investigadores también quieren cambiar su enfoque aún más temprano en el proceso para ver si pueden encontrar características comunes de una buena respuesta cuando los pacientes inicialmente desarrollan inflamación después de una lesión o enfermedad.

«Comprender cuantitativamente cómo es una buena recuperación desde el principio nos permitirá identificar a los pacientes en riesgo en puntos de tiempo aún más tempranos y diseñar intervenciones que mejoren los resultados», dijo el autor Aaron Aguirre, profesor asistente de medicina de HMS en Mass General. .