Más de 50 años después del Verano del Amor, los psicodélicos vuelven a estar de moda. Esta vez, el amor proviene de los médicos que comienzan a adoptar psicodélicos como el LSD y la psilocibina para tratar la depresión, el abuso de sustancias y otras afecciones graves de salud mental. Pero debido a que las drogas causan alucinaciones, su uso médico requiere un control intensivo por parte de los médicos. Eso aumenta los costos del tratamiento, lo que hace que los psicodélicos no sean prácticos para un uso terapéutico generalizado.
En los últimos años, los investigadores han comenzado a modificar las estructuras químicas de los psicodélicos, con el objetivo de crear análogos que retengan la utilidad médica pero que no causen alucinaciones. Ahora, los investigadores informan en Ciencias han separado las interacciones moleculares responsables de los efectos antidepresivos de los psicodélicos de aquellos que causan alucinaciones. Usaron ese conocimiento para crear nuevos compuestos que parecen activar los circuitos celulares del cerebro que ayudan a aliviar la depresión sin desencadenar una vía estrechamente relacionada involucrada en las alucinaciones. Hasta ahora, los compuestos solo se han estudiado en ratones. Pero si tales análogos psicodélicos funcionan en humanos, podrían generar nuevas familias de productos farmacéuticos.
“Este trabajo generará mucho interés”, dice Bryan Roth, farmacólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, cuyo laboratorio también está buscando análogos psicodélicos no alucinógenos.
La necesidad es profunda. Se estima que los trastornos mentales o neurológicos afectan aproximadamente a una cuarta parte de los adultos estadounidenses cada año, y las terapias a menudo no funcionan. El LSD, la psilocibina (el ingrediente principal de los hongos mágicos) y otros psicodélicos podrían funcionar mejor. Los estudios han demostrado que una dosis única de psilocibina puede ofrecer alivio de la depresión durante meses, y el año pasado, un ensayo clínico de 3,4-metilendioximetanfetamina o éxtasis demostró que puede aliviar el trastorno de estrés postraumático.
Cómo estos alucinógenos ejercen sus efectos sigue siendo un misterio. En el cerebro, el LSD, la psilocibina y otros compuestos psicodélicos se unen a una clase de receptores para el neurotransmisor serotonina, conocido como 5-HT.2AR. Los receptores, un tipo de proteína de la membrana celular llamada receptor acoplado a proteína G (GPCR), desencadenan dos efectos: inician una gran cantidad de respuestas celulares y reclutan otras proteínas llamadas beta-arrestinas que modulan la actividad de GPCR.
Trabajos previos en personas mostraron que los alucinógenos activan fuertemente las vías GPCR y beta-arrestina. En 2017, Sheng Wang, entonces un postdoctorado en el laboratorio de Roth, dio los primeros pasos para demostrar por qué. Produjo una estructura cristalina de rayos X, básicamente un mapa a escala atómica, de LSD unido a un receptor de serotonina estrechamente relacionado con 5-HT.2AR. Reveló que el LSD se aloja en un bolsillo dentro del receptor llamado bolsillo de unión ortostérica (OBP).
Ahora, Wang, en el Instituto de Bioquímica y Biología Celular de Shanghái, y sus colegas han producido seis nuevas estructuras cristalinas de compuestos que incluyen LSD, psilocina (el metabolito activo de la psilocibina), serotonina y lisurida, un análogo psicodélico no alucinógeno, unido a 5 -HT2AR mismo. Descubrieron que algunos de los compuestos tocaban no solo OBP, sino también una cavidad vecina conocida como bolsillo de unión extendido (EBP).
Para dar sentido a los patrones de unión, los investigadores recurrieron a estudios de comportamiento con ratones inyectados con las diferentes drogas. El equipo observó las respuestas de congelación y los espasmos de la cabeza, comportamientos de los ratones fuertemente asociados con la depresión y las alucinaciones en los humanos, respectivamente. Los resultados sugirieron que compuestos como la serotonina que evocan más actividad de beta-arrestina y menos actividad de GPCR se asociaron con actividad antidepresiva sin alucinaciones. Y esos compuestos interactuaron más con la EBP que con la OBP.
Entonces, Wang y sus colegas diseñaron primos estructurales de LSD que pensaron que favorecerían la unión al EBP. Luego repitieron las pruebas de comportamiento en ratones que recibieron estos compuestos y encontraron que dos de ellos, denominados IHCH-7079 e IHCH-7806, no provocaron espasmos en la cabeza pero redujeron el comportamiento de congelación, al igual que lo hacen los antidepresivos efectivos.
IHCH-7079 y -7806 no son los primeros compuestos que muestran potencial como análogos terapéuticos no alucinógenos de los psicodélicos. Lisuride, que se usa para tratar la enfermedad de Parkinson y las migrañas, se comercializó por primera vez en la década de 1970. Pero el compuesto interactúa con muchos receptores en el cerebro además del 5-HT.2AR y, como resultado, tiene efectos secundarios que incluyen náuseas y presión arterial baja.
En 2020, investigadores dirigidos por David Olson, químico de la Universidad de California, Davis, informaron en Naturaleza que un análogo no alucinógeno del compuesto psicodélico ibogaína llamado tabernanthalog mostró efectos antidepresivos en roedores. el año pasado en Celda, el equipo de Olson informó compuestos no alucinógenos relacionados que parecen más potentes que el tabernanthalog. Delix Therapeutics, una compañía que Olson cofundó, está trabajando para comercializar sus compuestos y drogas experimentales no alucinógenas relacionadas como tratamientos para la depresión y otras afecciones. Brigitte Robertson, directora médica de la compañía, dice que espera que comience sus primeros ensayos clínicos a finales de este año.
Si alguno de los nuevos compuestos funciona para mejorar la salud mental de manera tan efectiva y rápida como parecen hacerlo los psicodélicos, «cambiaría el mundo de la atención psiquiátrica», dice. Pero incluso si estos primeros compuestos no pasan la prueba, los nuevos conocimientos estructurales sobre cómo funcionan estos compuestos brindan a los químicos médicos una hoja de ruta para eliminar las alucinaciones de la curación.
