Nueva comprensión de cómo el metabolismo defectuoso desencadena el cáncer suprarrenal

Los investigadores han descifrado una cascada de señales a través de la cual los errores congénitos en el metabolismo provocan tumores neuroendocrinos mortales en las glándulas suprarrenales. Este descubrimiento explica cómo el metabolismo deteriorado debido a mutaciones en una enzima clave llamada succinato deshidrogenasa B desactiva un mecanismo de detección bioenergético normal, lo que provoca que las células se dividan sin control.

Esta explicación de cómo se dividen las células cancerosas a pesar de tener una producción de energía menos eficiente abre nuevas posibilidades para tratar esta y otras formas de cáncer. El fenómeno de la división descontrolada de las células cancerosas, mientras cambia casi inexplicablemente a un estado metabólico alterado, se denominó efecto Warburg, en honor a Otto Warburg, Ph.D., MD, quien lo describió por primera vez hace casi 100 años y ganó el Premio Nobel. Premio Nobel de fisiología o medicina en 1931. Otros aspectos del fenómeno relacionado con la hipoxia se describieron de manera famosa en el Premio Nobel de fisiología o medicina de 2019 otorgado a William Kaelin Jr., MD y colegas.

Ahora, un nuevo estudio, publicado en la revista Informes de celda y dirigido por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham, muestra cómo el succinato, uno de los metabolitos no utilizados de la producción de energía defectuosa, desencadena una segunda cadena de interacciones de proteína a proteína que desactiva un mecanismo clave que coordina la detección de energía durante el reposo de una célula estado. Como resultado, las células escapan de su estado normal e invocan una actividad del ciclo celular aberrante, una característica de las células cancerosas.

«Es importante destacar que el descubrimiento de esta nueva cascada ha revelado varios nuevos objetivos potenciales de fármacos contra el cáncer», dijeron James Bibb, Ph.D., de la UAB, y la primera autora, Priyanka Gupta, Ph.D. El estudio también ha producido un nuevo modelo animal para esta forma de cáncer neuroendocrino, que se puede utilizar para probar nuevos tratamientos, incluida la demostración preclínica de tratamientos experimentales contra el cáncer efectivos.

«Este documento representa un gran avance en nuestra comprensión de esta forma recalcitrante de cáncer», dijo Bibb. «También avanza nuestra comprensión de cómo las alteraciones en el metabolismo impulsan el cáncer y, con suerte, nos permitirá desarrollar tratamientos más efectivos». Bibb es profesor en el Departamento de Cirugía de la UAB, y Gupta es científico investigador en el Centro Integral del Cáncer O’Neal en la UAB.

Los pasos de cómo el succinato desencadena una cascada de interacciones de proteína a proteína que desactiva un mecanismo clave de detección de energía y causa cáncer se detallan en este estudio de múltiples instituciones. Los investigadores utilizaron biología celular moderna para mostrar cómo la acumulación de succinato conduce a la pérdida de control del calcio y la activación de proteasas, seguida de alteraciones en la actividad de una serie de proteínas quinasas que median en las redes de señalización intracelular. En el centro de este proceso causante de cáncer, se inactiva una proteína conocida como AMP quinasa, por lo que ya no puede detectar niveles bajos de energía y transmitir esta información a procesos que bloquean la proliferación celular. El resultado es una liberación predeterminada de los puntos de control del ciclo celular, lo que lleva a una proliferación celular descontrolada.

Además de Bibb y Gupta, los investigadores de la UAB en el estudio, «El deterioro genético del metabolismo del succinato interrumpe la detección bioenergética en el cáncer neuroendocrino suprarrenal», son Keehn Strange, Angela M. Carter y Sushanth Reddy, Departamento de Cirugía de la UAB, y John Totenhagen, Departamento de Medicina de la UAB. Radiología.