Estudio revela cómo se establece la reserva ovárica

La fertilidad es finita para las hembras de mamíferos. Desde el nacimiento, las hembras poseen un número limitado de folículos primordiales, denominados colectivamente reserva ovárica. Dentro de cada folículo hay un ovocito que eventualmente se convierte en un óvulo. Pero con la edad, los folículos en la reserva ovárica disminuyen.

«A pesar de su importancia fundamental, nuestra comprensión de cómo se establece y mantiene la reserva ovárica sigue siendo deficiente», dijo el profesor Satoshi Namekawa, del Departamento de Microbiología y Genética Molecular de la Universidad de California, Davis.

Los investigadores definen la maquinaria epigenética que gobierna el establecimiento y la función de la reserva ovárica de los mamíferos, proporcionando información molecular sobre la salud reproductiva femenina y la esperanza de vida, en un nuevo estudio publicado el 10 de agosto en Comunicaciones de la naturaleza. La epigenética se refiere a los cambios que influyen en el funcionamiento de los genes sin alterar el propio ADN. Los científicos principales del artículo incluyen a Namekawa, el científico del proyecto Mengwen Hu y los profesores de UC Davis Richard Schultz y Neil Hunter.

«En las mujeres humanas mayores de 35 años, se observa una disminución de la fertilidad», dijo Namekawa. «Nuestro estudio puede darnos la base para comprender cómo se establece y mantiene la fertilidad femenina a nivel molecular y por qué disminuye con la edad».

Pausando la producción primordial

Cuando se establece la reserva ovárica, todos los ovocitos en los folículos primordiales detienen su desarrollo y pueden permanecer en ese estado detenido durante décadas.

«La fertilidad está respaldada por estos ovocitos detenidos», dijo Namekawa, y señaló que alguna maquinaria molecular hasta ahora desconocida detiene el desarrollo. «La pregunta principal es cómo se pueden mantener estas células durante décadas. Es una gran pregunta. No pueden dividirse, no pueden proliferar, simplemente permanecen inactivas en los ovarios durante décadas. ¿Cómo es esto posible?».

Usando mutantes de ratón, el equipo descubrió que la pausa de esta fase de transición de ovocitos estaba mediada por un grupo de proteínas llamado Complejo Represivo 1 de Polycomb (PRC1).

Una comprensión molecular de la fertilidad

PRC1 suprime el proceso de desarrollo, llamado meiosis, que ocurre antes de establecer la reserva ovárica, lo que garantiza un programa de expresión génica adecuado en la reserva ovárica. Cuando el equipo creó ratones mutantes con maquinaria PRC1 agotada, descubrió que no se podía establecer la reserva ovárica y que las células sufrieron muerte celular.

«Mostramos que una eliminación condicional de PRC1 da como resultado un rápido agotamiento de los folículos y esterilidad», dijo Namekawa. «Estos resultados implican fuertemente a PRC1 en el proceso crítico de mantener el epigenoma de los folículos primordiales durante la detención prolongada que puede durar hasta 50 años en humanos».

Según Namekawa y sus colegas, las deficiencias en la funcionalidad de PRC1 pueden ayudar a explicar los casos de insuficiencia ovárica prematura e infertilidad en humanos.

«Ahora que descubrimos que este proceso epigenético es clave para el establecimiento, la siguiente pregunta es ¿podemos descubrir un mecanismo más detallado de este proceso?». dijo Namekawa. «¿Cómo se puede mantener la reserva ovárica durante décadas?»

Otros autores del artículo son: en UC Davis, Yu-Han Yeh, Yasuhisa Manukata y Hironori Abe; Akihiko Sakashita y So Maezawa, Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati; Miguel Vidal, Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, Madrid, España; y Haruhiko Koseki, Centro RIKEN de Alergia e Inmunología, Yokohama, Japón.