Una mejor hoja de ruta para vencer la leucemia mortal

La leucemia mieloide aguda, o AML, es el cáncer de sangre agudo más común en adultos y uno de los más difíciles de tratar. Los científicos de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón han descubierto un nuevo objetivo potencial para detenerlo: un gen que, cuando está activo, predice peores posibilidades de supervivencia.

El descubrimiento es el resultado más reciente del proyecto Beat AML de OHSU Knight Cancer Institute, una plataforma integral para analizar el ADN y el ARN de las células de leucemia, su sensibilidad o resistencia a los medicamentos y los resultados médicos de más de 800 personas con AML de todo el mundo. país que donó muestras al esfuerzo.

«Nos brinda una mejor hoja de ruta para comprender esta enfermedad», dijo Jeff Tyner, Ph.D., coautor principal de un artículo que describe los nuevos hallazgos en Célula cancerosa. Tyner es profesor de biología celular, del desarrollo y del cáncer en la Escuela de Medicina de OHSU. El primer autor Dan Bottomly, MS, es biólogo computacional sénior en el laboratorio de Shannon McWeeney, Ph.D., coautor principal. McWeeney es profesor y director de la División de Bioinformática y Biología Computacional en la Facultad de Medicina de OHSU y director de datos del Instituto del Cáncer Knight. Bottomly y McWeeney codirigieron el modelado y el análisis de este trabajo.

Se puede acceder y consultar todos los datos a través de una plataforma de visualización interactiva en línea, vizome, que fue desarrollado por el grupo de McWeeney. «Tenemos la responsabilidad con nuestros pacientes de garantizar que los hallazgos, los datos y las herramientas que desarrollamos se compartan ampliamente para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos», dijo McWeeney.

Genomic Data Commons del Instituto Nacional del Cáncer ha trabajado en estrecha colaboración con Bottomly, Tyner y McWeeney en la publicación de los datos sin procesar para que coincida con la publicación de este mes en Cancer Cell.

Cada año, más de 20 000 estadounidenses son diagnosticados con AML y 11 000 mueren a causa de ella. La tasa de supervivencia a cinco años para adultos es del 27%. Los nuevos medicamentos de terapia dirigida no han cumplido su promesa, porque el cáncer evoluciona muy rápidamente para ganar resistencia, lo que hace que la necesidad de terapias más efectivas sea urgente.

En el nuevo análisis, los vastos datos de expresión génica combinados con los resultados clínicos permitieron a los investigadores concentrarse en un gen, llamado PEAR1, que se encuentra entre los predictores más fuertes de si una persona sobrevivirá a la LMA. La supervivencia general fue significativamente menor en pacientes cuyas células leucémicas mostraron una actividad elevada del gen PEAR1.

«Es equivalente a las mejores firmas de pronóstico que hemos tenido», dijo Tyner. Los resultados se mantuvieron cuando se probaron en conjuntos de datos independientes, incluidos The Cancer Genome Atlas y el Instituto de Medicina Molecular de Finlandia. En todos los conjuntos de datos, la expresión elevada de PEAR1 significaba que los pacientes tenían más probabilidades de morir antes de AML.

Pero los investigadores también encontraron que las características del gen PEAR1 sugieren que podría ser objeto de medicamentos para detener la AML. El gen PEAR1 codifica una proteína que normalmente se utiliza para la señalización de las plaquetas sanguíneas. Eso significa que los medicamentos podrían diseñarse para bloquear la señalización de PEAR1. Los investigadores han desarrollado anticuerpos PEAR1, que podrían usarse para dirigir agentes anticancerígenos a las células tumorales. En un estudio preliminar de detección de anticuerpos, los investigadores midieron la expresión de la proteína PEAR1 en la superficie de las células tumorales de muestras de pacientes con AML y encontraron que se correlaciona fuertemente con los niveles de ARN de PEAR1 utilizados para determinar que la presencia de la expresión de PEAR1 significa una menor probabilidad de supervivencia.

El rico conjunto de datos de Beat AML permitió a los investigadores desentrañar los patrones de respuesta a los medicamentos. La orientación de las células madre de la leucemia, conocidas como «no diferenciadas» porque no han madurado hasta convertirse en un tipo de célula, ha sido un objetivo importante para la investigación de la AML, basada en la idea de que la eliminación de estas células indiferenciadas provocaría el colapso de los tumores. Pero no ha funcionado, porque las células más maduras pueden sembrar la recaída. Las células tumorales existen en diferentes estados de maduración, lo que altera su respuesta a los medicamentos contra el cáncer. Por ejemplo, algunos medicamentos son más efectivos contra los cánceres de AML con un estado celular menos maduro, mientras que otros medicamentos son más efectivos contra los cánceres de AML con células en un estado más maduro.

El nuevo estudio, una colaboración que involucró a más de 90 investigadores, encontró que los tumores pueden mostrar características de múltiples estados de maduración celular, y que la eficacia de la mayoría de los medicamentos y familias de medicamentos está significativamente correlacionada con los estados celulares. Una selección de 73 de estos medicamentos se agruparon en tres grupos principales: uno con mayor actividad contra las células madre sanguíneas y estados similares a los progenitores, con menos eficacia contra los tipos de células más diferenciadas; otro que muestra el patrón opuesto, con la mayor actividad contra estados similares a células dendríticas y monocitos más maduros; y un tercer grupo que muestra actividad silenciada contra estos dos tipos de estado celular.

«Necesitamos comenzar a usar esta información sobre los estados de maduración celular para pensar de una nueva manera sobre las combinaciones racionales de medicamentos», dijo Tyner. «Esto puede ser un trampolín para el diseño rápido de ensayos clínicos de nuevas combinaciones de medicamentos».