Casos de hepatitis en niños vinculados al virus adenoasociado AAV2

Los casos recientes de hepatitis aguda de origen desconocido en niños ahora se han relacionado con el virus AAV2 en dos nuevos estudios en el Reino Unido, sin evidencia de un vínculo directo con la infección por SARS-CoV-2.

Enviados a MedRxiv como preimpresiones, ambos estudios encontraron que el virus común AAV2 (virus adenoasociado 2) estaba presente en niveles altos en todas las muestras de pacientes con hepatitis inexplicable. Los científicos han encontrado ahora que el virus, que normalmente no causa enfermedades y que a menudo acompaña a la infección por adenovirus, está asociado con el desarrollo de hepatitis aguda en un pequeño número de niños pequeños.

Los dos estudios se llevaron a cabo de forma independiente y simultánea. Uno, examinando casos de Escocia por el MRC-University of Glasgow Centre for Virus Research (CVR) y el Royal Hospital for Children en Glasgow, en asociación con Public Health Scotland e ISARIC (International Severe Acute Respiratory and emergente Infections Consortium) Caracterización clínica de la OMS Protocolo del Reino Unido (CCP-UK); y un segundo estudio de casos de las cuatro naciones del Reino Unido en el Great Ormond Street Hospital y el UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH), en asociación con la Agencia de Seguridad de la Salud del Reino Unido.

Desde abril de 2022, varios niños pequeños en todo el mundo han desarrollado ictericia y hepatitis aguda grave de origen desconocido. Actualmente la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha informado de al menos 1.010 casos probables en 35 países. Los niños con la afección comúnmente han tenido que ser hospitalizados durante varios días, con 11 niños en Inglaterra y uno en Escocia que requirieron un trasplante de hígado. En el Reino Unido, la mayoría de los 268 casos eran menores de cinco años y casi el 40 % de los casos hospitalizados (74 de 189) requirieron ingreso en cuidados intensivos.

Anteriormente, los funcionarios de salud habían pensado que un aumento en las infecciones por adenovirus en la primavera de 2022, hasta ahora el virus más común en las muestras de los niños afectados, podría ser parte de la explicación de este aumento en los casos de hepatitis, pero estos dos nuevos estudios arrojan luz. en otro virus que parece desempeñar un papel importante.

Los investigadores de dos equipos encontraron que AAV2 (que no puede replicarse sin un virus «auxiliar» como un adenovirus o un herpesvirus) estaba presente en el 96 % de los casos de hepatitis desconocida examinados en ambos estudios.

Por lo tanto, los investigadores creen que la coinfección con dos virus, AAV2 y un adenovirus, o con menos frecuencia el virus del herpes HHV6 (que también se ha encontrado en muestras de algunos pacientes), puede ofrecer la mejor explicación para la aparición de enfermedad hepática grave en los afectados. niños.

La investigación de Glasgow y la genética del paciente

El estudio escocés llevó a cabo una investigación detallada de nueve casos y 58 sujetos de control. Usando secuenciación de próxima generación y PCR en tiempo real, el equipo de investigación comparó muestras y pudo confirmar la presencia de AAV2 en el plasma y el hígado de los nueve casos. No hubo AAV2 en ninguno de los sujetos de los grupos de control, que estaban compuestos por controles sanos de la misma edad, niños con adenovirus pero función hepática normal y niños ingresados ​​en el hospital con causas conocidas de hepatitis. El estudio escocés también examinó la genética de los pacientes con hepatitis desconocida, junto con la genómica del patógeno, para averiguar si alguno de los niños puede ser más susceptible a este tipo de hepatitis aguda. Usando pruebas genómicas detalladas de los pacientes, los investigadores pudieron identificar diferencias en el gen del antígeno leucocitario humano, que no se encontraban comúnmente en los grupos de control de niños sanos, o en los genes de niños con otras formas de hepatitis. El equipo cree que estas secuencias genéticas pueden ofrecer otra parte de la respuesta de por qué algunos niños se han enfermado gravemente.

La investigación de Londres, la secuenciación y los pacientes inmunocomprometidos

Con experiencia en metagenómica y secuenciación de adenovirus, el equipo de Londres estudió 28 casos, incluidas muestras de hígado de cinco niños que requirieron un trasplante y muestras de sangre de los niños restantes que no lo requirieron; las muestras residuales fueron suficientes para analizar 17 casos de AAV2, 16 de los cuales dio positivo. La secuenciación de ARN de muestras de hígado confirmó la presencia de replicación de AAV2 en el hígado de niños con hepatitis desconocida. Las muestras de pacientes se compararon con 140 muestras de control de pacientes inmunocomprometidos e inmunocompetentes. El estudio de Londres mostró que AAV2 estaba presente muy raramente en los niños que no tenían hepatitis (6 de 106) y en niveles mucho más bajos, incluso en niños inmunocomprometidos (17 de 43).

Hepatitis desconocida y SARS-CoV-2

Ambos estudios pudieron descartar la probabilidad de una infección reciente o previa por SARS-CoV-2 como causa directa de la hepatitis aguda. Los investigadores no encontraron SARS-CoV-2 en el hígado de los pacientes, mientras que las pruebas realizadas por el equipo en Glasgow para averiguarlo

si los niños habían tenido previamente COVID-19 descubrió que solo dos tercios de los pacientes tenían anticuerpos contra la infección, similar a la prevalencia de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en los niños escoceses en ese momento. Además, el pico de casos se produjo mucho después del pico de casos de COVID-19 en Escocia, pero solo poco después del pico de infecciones por adenovirus.

Los investigadores aún no pueden estar seguros de por qué sucede esto ahora, pero ambos equipos han resaltado la posibilidad de que un pico en las infecciones por adenovirus en la población general después de un período de confinamiento pueda haber contribuido a esto, a través de una menor inmunidad en los niños a ciertos virus y cambios en patrones de circulación del virus.

La profesora Emma Thomson, profesora clínica y consultora en enfermedades infecciosas en el Centro de Investigación de Virus (CVR) de la Universidad de Glasgow de MRC y autora principal del estudio escocés, dijo: «La presencia del virus AAV2 está asociada con una hepatitis inexplicable en niños. Esta El virus solo puede replicarse en presencia de otro virus (generalmente un adenovirus). El AAV2 puede causar la enfermedad por sí mismo o puede ser un biomarcador útil de una infección reciente por adenovirus, que puede ser el principal patógeno subyacente, pero que puede ser más difícil de detectar. Hay muchas preguntas sin respuesta y se necesitan con urgencia estudios más amplios para investigar el papel de AAV2 en los casos de hepatitis pediátrica.También necesitamos comprender más sobre la circulación estacional de AAV2, un virus que no se controla de forma rutinaria; coincidió con un pico en la exposición a AAV2, lo que llevó a una manifestación inusual de hepatitis en niños pequeños susceptibles».

La profesora Judy Breuer, profesora de virología en UCL GOS ICH y viróloga consultora honoraria en GOSH, dijo: «Si bien todavía tenemos algunas preguntas sin respuesta sobre qué llevó exactamente a este aumento en la hepatitis aguda, esperamos que estos resultados puedan tranquilizar a los padres preocupados por COVID-19 ya que ninguno de los equipos ha encontrado ningún vínculo directo con la infección por SARS-CoV-2. Sin embargo, nuestros datos apuntan a AAV2 en el hígado o en la sangre de los casos como el biomarcador más fuerte para la hepatitis. Además, la presencia de HHV6 y Adenovirus en los hígados dañados, extraídos de los cinco niños que necesitaban trasplantes de hígado, plantea dudas sobre el papel de las coinfecciones con estos tres virus en los casos más graves».

«En GOSH/UCL estamos muy contentos de contribuir con nuestra experiencia especializada que se ha acumulado para apoyar a los niños en GOSH, para ayudar en la investigación de esta emergencia global que afecta a los niños en el Reino Unido en este momento».

La Dra. Antonia Ho, profesora clínica principal y consultora en enfermedades infecciosas en el Centro de Investigación de Virus MRC-University of Glasgow, dijo: «Es fundamental interpretar nuestros hallazgos en relación con el período de tiempo de la presentación clínica de los pacientes. La mayoría de los Los niños escoceses tenían una enfermedad previa con diarrea, vómitos y dolor abdominal (a menudo asociado con una infección por adenovirus) entre 1 y 11 semanas antes de presentarse en el hospital con inflamación aguda del hígado, lo que puede explicar por qué no se ha identificado el adenovirus en todos los niños afectados. La asociación temporal entre las infecciones por adenovirus/HHV6 y AAV2 requiere más estudios».

La Dra. Sofia Morfopoulou, becaria de Sir Henry Wellcome en UCL GOS ICH y estadística computacional, dijo: «El hallazgo de AAV2 en todas las muestras de pacientes con hepatitis inexplicable, pero solo en raras ocasiones en las muestras de las poblaciones de control, y en títulos virales mucho más bajos «, plantea muchas preguntas interesantes. Ahora se necesitan colaboraciones internacionales para investigar más y dilucidar el papel de AAV2 y los virus coinfectantes en la hepatitis pediátrica inexplicable en pacientes de diferentes países».

AAV2 no es un adenovirus sino un miembro de la familia de los parvovirus. Los investigadores encontraron el virus en niveles muy altos en la sangre y el hígado de los pacientes examinados, y también se encontró que se estaba replicando en el hígado. Por el contrario, AAV2 estaba ausente o solo presente en niveles muy bajos en la sangre y el hígado de los grupos de control de niños que no tenían hepatitis aguda.