Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, con colegas de otros lugares, describen una forma diferente de crear una vacuna contra el COVID-19, una que, en teoría, seguiría siendo eficaz contra variantes nuevas y emergentes y podría tomarse como una píldora, al inhalación u otros métodos de administración.
Sus hallazgos se publican en la edición en línea del 21 de julio de 2022 de Patógenos PLOS.
La investigación involucró la construcción de plásmidos alterados genéticamente para contener fragmentos de material genético destinados específicamente a atacar una vulnerabilidad en la proteína de punta del virus SARS-CoV-2, una parte del virus crítica para unir e infectar células. Los plásmidos son pequeñas moléculas circulares de ADN de bacterias que están físicamente separadas del ADN cromosómico y pueden replicarse de forma independiente. Los científicos pueden utilizarlos para transferir material genético de una célula a otra, después de lo cual el material genético introducido puede replicarse en la célula receptora.
El enfoque, dijo el autor principal Maurizio Zanetti, MD, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de UC San Diego y jefe del Laboratorio de Inmunología en el Centro de Cáncer Moores de UC San Diego, apunta a la posibilidad de un método más duradero y más ampliamente efectivo. Vacuna para el COVID-19.
«Los detalles son complicados, pero los fundamentos son simples», dijo Zanetti. «Se basan en principios y métodos bien conocidos y probados».
Las vacunas de ARNm de COVID-19, como las de Pfizer y Moderna, son el resultado de décadas de investigación y desarrollo previos. La pandemia agregó nueva urgencia, enfoque y recursos. Estas vacunas prometían una forma más rápida para las personas, aunque no sin desafíos importantes, como la necesidad de una cadena de frío de temperatura ultrabaja.
Las vacunas de ARNm resultantes han alterado fundamentalmente el curso de la pandemia, mitigando drásticamente la gravedad de la enfermedad, las hospitalizaciones y las muertes. Pero notablemente, dijo Zanetti, hacen poco para bloquear la transmisión del virus. Las tasas de casos todavía suben y bajan con la aparición de variantes virales.
«El objetivo al principio no era detener la enfermedad», dijo Zanetti. «Fue para mitigar las consecuencias, para reducir la gravedad y los resultados de COVID. Las vacunas han hecho eso. Las personas vacunadas tienden a no enfermarse tanto. No requieren hospitalización con tanta frecuencia. Las tasas de mortalidad han bajado. Todo esto ha reducido en gran medida presiones sobre los sistemas de salud y la sociedad, lo cual es algo bueno».
Pero la naturaleza en constante evolución del virus SARS-CoV-2 ha revelado que la eficacia de las vacunas varía, según la variante, y a menudo disminuye. La variante Alpha, por ejemplo, demostró ser más contagiosa que la cepa «de tipo salvaje» que se originó en Wuhan, China. La variante Delta era más transmisible que Alpha y Omicron más que Delta. Aunque las vacunas continúan brindando una protección sustancial contra enfermedades graves, los anticuerpos que inducen son consistentemente menos poderosos para neutralizar el virus, por lo tanto, aumentan la transmisión. El SARS-CoV-2 sigue siendo una amenaza implacable para la salud pública mundial.
Zanetti dijo que el trabajo más reciente enfatiza la «calidad sobre la cantidad», buscando la inducción de anticuerpos que bloquean preferentemente la unión del virus a su receptor celular y la transmisión. Esto da como resultado una respuesta de anticuerpos más enfocada con la vacuna.
«En los primeros días del desarrollo de la vacuna COVID, se trataba de generar una respuesta inmune amplia y sólida», dijo Zanetti. «Pero fue un enfoque disperso. La respuesta de las vacunas apuntó a muchos epítopos (partes del virus que el sistema inmunitario del huésped reconoce) y resultó en una respuesta inmunitaria que fue en gran parte ruido. La mayoría de los anticuerpos resultantes producidos no afectaron la capacidad del virus». capacidad de infectar».
«La nueva investigación reduce el enfoque a una parte del pico viral específicamente involucrada en la capacidad del virus para infectar que parece estar conservada evolutivamente», dijo el coautor principal Aaron F. Carlin, MD, PhD, profesor asistente en la División de Enfermedades Infecciosas y Salud Pública Global en UC San Diego Health. En otras palabras, el sitio no cambia con nuevas variantes y representa un sitio persistente de vulnerabilidad y un objetivo de vacuna confiable.
Cómo funciona
Zanetti y sus colegas construyeron plásmidos que contenían inmunógenos (moléculas que hacen que los linfocitos B creen anticuerpos) que fueron diseñados específicamente para mostrar una protuberancia de la proteína espiga que forma parte del motivo de unión al receptor o RBM. Específicamente, estos eran residuos de aminoácidos que actúan como llaves para abrir la puerta de la celda. Las llaves y la cerradura no cambian.
Los linfocitos B son parte del sistema inmunológico. Son prodigiosos productores de anticuerpos creados para responder y proteger contra antígenos específicos o sustancias no deseadas en el cuerpo, como los virus. El linfocito B promedio puede escupir 1000 moléculas de anticuerpo por segundo, una producción increíblemente robusta si es el anticuerpo adecuado para el trabajo.
Zanetti y sus colegas clonaron los aminoácidos de la proteína espiga seleccionados en un ADN plásmido de modo que, cuando se inyectan en el bazo de los ratones, las moléculas de inmunógeno introducidas provocarían la producción de anticuerpos neutralizantes sintonizados específicamente con el nob objetivo en la RBM de la espiga proteica del virus. . Luego, los investigadores probaron su enfoque en ratones con variantes de la cepa SARS-CoV-2 original (Beta, Delta y Omicron) y descubrieron que la respuesta inmunitaria era similar en todas las variantes.
«Tuvimos un poco de suerte al elegir nuestro objetivo en el pico», dijo Zanetti, «aunque también fue el resultado de la experiencia y la intuición. He estado haciendo esto durante 30 años. Experimentos anteriores realizados por otros habían sugerido que esto podría ser un ‘supersitio’. Seguí mis instintos».
Zanetti dijo que traducir estos hallazgos en una vacuna adecuada para los ensayos clínicos será «una batalla cuesta arriba». Se ha invertido mucho en los enfoques actuales, y es un salto considerable de los estudios con ratones a los ensayos clínicos en humanos.
Pero la promesa de una vacuna consistentemente efectiva y fácil de administrar es irresistible.
«El ADN es muy estable. Las nuevas ideas para la administración incluyen una píldora que sobrevive al sistema digestivo y libera el ADN del plásmido para que lo recojan los linfocitos B que parecen poseer una propiedad ancestral para captar el ADN del plásmido. Alternativamente, el ADN puede ser formulado para la entrega a las vías respiratorias superiores mediante una formulación adecuada para la inhalación. Muchos otros investigadores y yo hemos investigado y perseguido esta idea básica antes de otras maneras. Es hora de probarlo con COVID».
Los coautores incluyen: Gonzalo Almanza, Alex E. Clark, Valentina Kouznetsova, Andrea Castro, Igor F. Tsigelny, Sandra Leibel, William Bray y Aaron F. Carlin, todos en UC San Diego; Eduardo Olmedillas y Erica Ollmann Saphire, Instituto de Inmunología de La Jolla; Yan Wu, Universidad Médica Capital, Beijing, China; y George F. Gao, Academia de Ciencias de China y FDA de China.
