¿Se ha preguntado alguna vez por qué una persona puede fumar cigarrillos durante un año y dejar de fumar fácilmente, mientras que otra persona se vuelve adicta de por vida? ¿Por qué algunas personas no pueden evitar abusar del alcohol y otras pueden tomarlo o dejarlo? Una razón es la propensión genética de una persona a abusar de sustancias. Los investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC dirigidos por Hyejung Won, PhD, están comenzando a comprender estas diferencias genéticas subyacentes. Cuanto más aprendan, más posibilidades tendrán de crear terapias para ayudar a los millones de personas que luchan contra la adicción.
Won, profesor asistente de genética y miembro del Centro de Neurociencias de la UNC, y sus colegas identificaron genes relacionados con fumar y beber cigarrillos. Los investigadores encontraron que estos genes están sobrerrepresentados en ciertos tipos de neuronas, células cerebrales que activan otras células para enviar señales químicas por todo el cerebro.
Los investigadores, que publicaron su trabajo en la revista Psiquiatría Molecular, también encontró que los genes subyacentes al tabaquismo estaban relacionados con la percepción del dolor y la respuesta a los alimentos, así como con el abuso de otras drogas, como la cocaína. Otros genes asociados con el consumo de alcohol se relacionaron con el estrés y el aprendizaje, así como con el abuso de otras drogas, como la morfina.
Dada la falta de opciones de tratamiento actuales para el trastorno por uso de sustancias, los investigadores también realizaron análisis de una base de datos de drogas disponible públicamente para identificar nuevos tratamientos potenciales para el abuso de sustancias.
«Descubrimos que los antipsicóticos y otros estabilizadores del estado de ánimo podrían proporcionar un alivio terapéutico para las personas que luchan contra el abuso de sustancias», dijo Nancy Sey, estudiante de posgrado en el laboratorio de Won y primera autora del artículo. «Y estamos seguros de que nuestra investigación proporciona una buena base para la investigación centrada en la creación de mejores tratamientos para abordar la dependencia de las drogas».
Analizando el genoma
El uso prolongado de sustancias y los trastornos por uso de sustancias se han relacionado con muchas enfermedades y afecciones comunes, como el cáncer de pulmón, las enfermedades hepáticas y las enfermedades mentales. Sin embargo, hay pocas opciones de tratamiento disponibles, en gran parte debido a las lagunas en nuestra comprensión de los procesos biológicos involucrados.
«Sabemos por estudios con gemelos que la genética puede explicar por qué algunas personas usan y abusan de sustancias, además de los factores ambientales, como problemas familiares o traumas personales», dijo Won. «Los estudios genéticos, como los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), brindan una forma de identificar genes asociados con rasgos humanos complejos, como la adicción a la nicotina o el consumo excesivo de alcohol».
A través de GWAS, agregó Won, los investigadores pueden identificar regiones en el genoma que desempeñan funciones en rasgos particulares, en comparación con individuos que no exhiben el rasgo. Sin embargo, los estudios de todo el genoma no pueden decirnos mucho acerca de cómo los genes en esas regiones afectan un rasgo. Esto se debe a que estas regiones a menudo se encuentran en regiones «no codificantes» del genoma.
«Sin codificación» se refiere al hecho de que los genes en estas regiones no traducen, ni codifican, su información genética directamente en la creación de proteínas, que luego realizan una función biológica conocida. Por lo tanto, lo que realmente sucede biológicamente en estas regiones «no codificantes» sigue siendo en su mayoría desconocido.
«Queríamos saber qué está pasando en estas regiones», dijo Won. «Así que desarrollamos MAGMA acoplado a Hi-C (H-MAGMA), una herramienta computacional para ayudarnos a dar más sentido a lo que estamos viendo en los estudios de todo el genoma».
En una publicación anterior, el laboratorio de Won mostró cómo la aplicación de H-MAGMA a los trastornos cerebrales identifica sus genes asociados y describe su biología subyacente. Y para este documento actual, su laboratorio amplió la herramienta para fumar y beber cigarrillos.
Desarrollaron marcos H-MAGMA a partir de neuronas dopaminérgicas y neuronas corticales, tipos de células cerebrales que los investigadores han implicado durante mucho tiempo en el uso de sustancias. Centrándose en esos dos tipos de células, el equipo de Won (dirigido por Sey, miembro del HHMI Gilliam) aplicó H-MAGMA a los hallazgos de GWAS relacionados con el tabaquismo, la dependencia de la nicotina, el consumo problemático de alcohol y el consumo excesivo de alcohol para identificar genes asociados con cada rasgo.
Los genes asociados con el consumo de alcohol y el tabaquismo también se asociaron con otro tipo de sustancias, como la morfina y la cocaína. Si bien la crisis de los opiáceos ha causado una carga social perjudicial, actualmente no se dispone de GWAS potentes sobre el consumo de cocaína y opiáceos. El equipo de Won, por lo tanto, buscó determinar si los genes asociados con el consumo de alcohol y el tabaquismo pueden revelar la genética subyacente al comportamiento de adicción general, hallazgos genéticos que podrían extenderse a otras sustancias de abuso.
«Nuestros análisis mostraron que la expresión de los genes compartidos entre el tabaquismo y el consumo de alcohol pueden verse alterados por otros tipos de sustancias como la cocaína», dijo Won. «Al caracterizar la función biológica de estos genes, podremos identificar los mecanismos biológicos subyacentes a la adicción, que podrían generalizarse a varias formas de trastorno por uso de sustancias».
Además de los diversos tipos de neuronas excitatorias, el equipo de Won también identificó tipos de células adicionales, incluidas las neuronas glutamatérgicas corticales, dopaminérgicas del cerebro medio, GABAérgicas y serotoninérgicas que están asociadas con los genes de riesgo.
Con estos hallazgos en la mano, ahora es posible que los investigadores de la UNC y otros investiguen moléculas que hacen que la adicción sea mucho menos probable.
Esta investigación fue apoyada a través de subvenciones del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (R21DA051921, U01DA048279); el Instituto Nacional de Salud Mental (R00MH113823, DP2MH122403); el Premio al Joven Investigador NARSAD de la Fundación para la Investigación del Cerebro y el Comportamiento; el Programa de Becas de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias (DGE-1650116); la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill; la Beca James H. Gilliam del Instituto Médico Howard Hughes para el Programa de Estudios Avanzados; y el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales (5T32GM067553).
