Lo que las fuerzas mecánicas detrás del plegamiento de proteínas pueden decirnos sobre el cáncer metastásico

Talin es una proteína que controla la unión y el movimiento celular, pero su mal funcionamiento también permite que las células cancerosas se propaguen. DCL1 es una proteína supresora de tumores. Pero los científicos no entienden completamente cómo funciona ninguna de las proteínas, o qué sucede cuando no funcionan como deberían.

Una cosa que los científicos saben: cuando está presente en una célula, DCL1 puede interactuar con talin y tal vez interferir con la capacidad de talin para agrupar células. Si los científicos supieran los pasos exactos del proceso, podrían identificar una opción de tratamiento para evitar la metástasis del cáncer.

Para encontrar respuestas, un equipo de investigadores de la Universidad de Wisconsin-Milwaukee utilizó una herramienta única que construyeron para aplicar las fuerzas mecánicas exactas que actúan sobre la talina en el cuerpo, comenzando un proceso llamado desarrollo de proteínas que es necesario para que la proteína funcione. su función.

Con la herramienta, llamada «pinzas magnéticas de una sola molécula», los científicos midieron las fuerzas mecánicas intracelulares y experimentaron con ellas en el laboratorio para poder descubrir qué le sucede a la talina cuando DCL1 está presente y no está presente en la célula.

Han descubierto un comportamiento único de talin, inducido por fuerzas mecánicas, que demuestra una fuerte interacción que puede explicar el efecto antitumoral de DLC1 cuando las dos proteínas se unen.

«Todavía no sabemos exactamente qué falla en el funcionamiento del talín cuando las células cancerosas hacen metástasis», dijo Ionel Popa, profesor de física de la UWM que dirigió el equipo. «Pero parece que talin juega un papel en la activación de la propagación de células cuando falta el DCL1 supresor de tumores. Y cuando DCL1 se une a talin, parece bloquear talin para que no active la propagación celular».

El trabajo se publica hoy en la revista Avances de la ciencia.

Como todas las proteínas, la talina adopta una forma tridimensional específica que define su función. Conocido como plegamiento de proteínas, es uno de los procesos más complejos de la naturaleza y, cuando el plegamiento sale mal, a menudo conduce a enfermedades. El laboratorio de Popa investiga las fuerzas que afectan el plegamiento de proteínas, lo que puede conducir a nuevos tratamientos para enfermedades que comienzan cuando las proteínas se pliegan mal.

Para algunas proteínas, incluida la talina, las fuerzas mecánicas dentro y fuera de la célula son necesarias para que la proteína obtenga la forma que desbloquea su función. Dentro de las células, las fuerzas mecánicas hacen que la talina se despliegue, revelando receptores donde otras proteínas pueden unirse para formar las conexiones de mensajería necesarias.

«El proceso es como una computadora mecánica porque calcula cuánta fuerza se necesita para que se realicen todas las conexiones», dijo Popa. «Estas fuerzas le dicen a la célula lo que sucede a su alrededor».

La célula produce varios ligandos, que convierten las fuerzas mecánicas en señales químicas cuando se unen a una proteína. Y el ajuste mecánico fino de estos ligandos, incluido DCL1, es lo que hizo que los investigadores se interesaran tanto en talin para empezar.

La ubicación, o dominio, donde DCL1 se une con talin tiene el mayor número de ligandos disponibles entre todas las estaciones de unión en la proteína. De hecho, los mensajes se transmiten tanto dentro como fuera de la célula, ya que los ligandos ayudan a orquestar la tarea. La correlación y la medición del mecanismo de fuerza del plegado ha permitido a los investigadores estudiar este proceso con más detalle.

Cómo las pinzas pueden ‘ver’

Los científicos ya sabían que DCL1 se une a un solo dominio particular de la proteína talina. Los investigadores de la UWM revelaron cómo: en respuesta a una fuerza aplicada, talin se despliega y repliega, formando una estructura donde DCL1 se une de manera casi irreversible.

«Recopilamos los datos de la molécula talin a medida que se desplegaba y se replegaba, y luego añadimos DCL1 para ver cómo cambiaba», dijo Popa. «Investigaciones anteriores indicaron una interacción débil, lo que sugiere que probablemente no sea el impulsor de las capacidades supresoras de DCL1. Pero cuando lo probamos, encontramos lo contrario: la molécula resultante se vuelve súper estable».

Las pinzas magnéticas permitieron a los investigadores realizar mediciones en una molécula de proteína de solo unos pocos nanómetros de tamaño. Después de unirlo entre una superficie de vidrio y una perla paramagnética, los investigadores miden la posición de la perla paramagnética en un extremo de la molécula que se mueve libremente y la de una perla no magnética, pegada a la misma superficie que el extremo opuesto de la proteína. Luego aplican una fuerza magnética, replicando las perturbaciones mecánicas exactas ejercidas sobre una proteína en el cuerpo, y miden su despliegue y replegamiento para comprender cómo cambia su estructura.

Con las pinzas magnéticas, los investigadores pueden investigar el efecto de esas fuerzas durante días en lugar de minutos, de forma similar a sus líneas de tiempo en el cuerpo.

El papel de las hormonas

La activación de talin durante la propagación celular y la formación de tejidos está controlada por hormonas. En esta etapa, la proteína pasa por ciclos de estiramiento y unión con otras proteínas. Las fuerzas mecánicas entran en juego a medida que más proteínas se unen al proceso.

Para que la talina se active, debe ser llevada a la membrana celular por mensajeros que envían señales desde el citoesqueleto celular a la matriz extracelular, el entorno circundante en el que están incrustadas las células.

El equipo de Popa rastreó el efecto de DCL1 en este proceso.

«Durante esta activación ‘de adentro hacia afuera’ impulsada por hormonas, si DLC1 también se une a la talina, no permitirá ese reclutamiento a la membrana», dijo. «Cualquiera de los pasos que controlan la propagación celular podría ser secuestrado por las células cancerosas para convertirse en metastásico. En algunos casos, DLC1 se suprime por completo».

La falta de DCL1 o el mal funcionamiento puede no ser el único factor en la propagación del cáncer, dijo Popa. Pero el trabajo ilustra los comportamientos alternativos de las proteínas bajo la fuerza y ​​apunta a una dirección para un mayor estudio de esta interacción de proteínas como un objetivo potencial para los medicamentos contra el cáncer.