Construyendo un mejor analgésico

En los últimos años, el cannabidiol, un compuesto derivado de las plantas de cannabis, ha comenzado a aparecer cada vez más en la vida cotidiana. Ahora es legal en la mayoría de los estados de EE. UU., el cannabinoide conocido comúnmente como CBD se puede encontrar en supermercados y farmacias, donde a menudo se vende como gominola, aceite o crema, y ​​algunos lo elogian por sus propiedades analgésicas.

Pero, ¿realmente el CBD alivia el dolor? Si es así, ¿cómo exactamente lo hace? ¿Y qué se necesitaría para aprovechar las propiedades beneficiosas del CBD en un analgésico seguro y eficaz?

Estas son algunas de las preguntas que Bruce Bean, profesor de neurobiología Robert Winthrop en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard, y Clifford Woolf, profesor de neurología HMS en el Boston Children’s Hospital, se han unido para explorar.

Su investigación hasta el momento, realizada en células y modelos animales, sugiere que el CBD actúa simultáneamente sobre dos objetivos en las neuronas sensibles al dolor. Ahora están utilizando esta información para desarrollar medicamentos que funcionan de la misma manera que el CBD y que son igualmente seguros y no adictivos, pero que el cuerpo los absorbe con mayor eficacia.

El dolor no tratado es un problema de salud importante y generalizado que puede interferir con las actividades diarias, conducir a una mala salud mental y, en general, dar como resultado una calidad de vida reducida para las personas afectadas. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. estiman que alrededor de 20.4 por ciento de los adultos estadounidenseso 50 millones de personas, sufren de dolor crónico, definido como dolor que dura más de tres a seis meses.

Un estudio anterior sugiere que la peaje económico del dolor crónico en los Estados Unidos es entre $ 560 y $ 635 mil millones por año. Sin embargo, algunos de los analgésicos actualmente disponibles y comúnmente recetados tienen un tremendo potencial adictivo, lo que deja a quienes los usan vulnerables a volverse dependientes.

«Algo que aliviaría el dolor que no sea adictivo es una gran necesidad insatisfecha y sigue siendo uno de los desafíos más formidables de la medicina moderna», dijo Bean.

Una convergencia de investigación

Bean y Woolf han compartido durante mucho tiempo el interés por desarrollar mejores analgésicos. Actualmente, los tratamientos efectivos para el dolor son algo limitados, dijo Woolf, y los medicamentos a base de opioides recetados para el dolor conllevan un riesgo significativo de adicción, lo que contribuye en parte a la crisis generalizada de los opioides. De hecho, el CDC estima que desde 1999, más de 932.000 personas han muerto de sobredosis de drogas, y en 2021, los opioides estuvieron involucrados en 75.1 por ciento de las muertes por sobredosiscobrando 80.816 vidas.

Los opioides recetados, aunque no están directamente involucrados en la mayoría de las muertes por sobredosis, a menudo sirven como puerta de entrada a los opioides sintéticos más peligrosos, como el fentanilo. Sin embargo, el progreso en el desarrollo de nuevos tratamientos para el dolor ha sido lento, en gran parte porque tales medicamentos deben apuntar con precisión solo a las vías del dolor y no afectar a otras partes del sistema nervioso.

«Ambos estamos muy interesados ​​en las condiciones para las que no existe un tratamiento efectivo, y el dolor ciertamente es eso», dijo Woolf. «Estamos tratando de ver si podemos tener un gran impacto en los pacientes al crear nuevas clases de analgésicos altamente efectivos y seguros».

Sin embargo, los investigadores inicialmente no planearon trabajar juntos en el CBD.

Bean realiza investigaciones básicas sobre los mecanismos subyacentes a la señalización eléctrica en el cerebro. Específicamente, estudia pequeños canales en las membranas de las neuronas que se abren y cierran para controlar el flujo de iones, lo que a su vez determina si las neuronas disparan y transmiten mensajes eléctricos.

El trabajo de Woolf se centra en el descubrimiento de nuevos fármacos para tratar el dolor y las enfermedades neurodegenerativas. Se especializa en realizar pantallas a gran escala en neuronas humanas para identificar nuevos objetivos farmacológicos, así como compuestos que modifican el curso de la enfermedad. En particular, se enfoca en los receptores de membrana y los canales iónicos que median la inflamación y el dolor.

En el curso de su investigación, Bean se sintió intrigado por los experimentos que sugerían que el CBD reduce el comportamiento relacionado con el dolor en ratones y ratasasí como informes anecdóticos del CBD como analgésico en humanos.

«No hay buenos estudios clínicos de CBD para el dolor, pero muchas personas dicen que les ayuda con su dolor», dijo Bean. «Comenzamos a observar el CBD directamente en la actividad eléctrica de las neuronas para ver qué hacía y cómo lo hacía».

Trabajando en modelos de ratón, Bean y su equipo descubrieron que El CBD inhibe dos tipos diferentes de canales de sodio Se encuentra en las membranas de los nociceptores, las neuronas especializadas que detectan y comunican el dolor. Esta inhibición evita que el sodio se precipite dentro de los nociceptores, lo que mantiene a las neuronas en un estado inactivo y les impide activarse y transmitir un mensaje de «dolor» a través de una señal eléctrica.

Mientras tanto, Woolf y su laboratorio habían realizado una evaluación de miles de compuestos bioactivos para ver si alguno de ellos interactuaba con un canal de potasio en particular que se encuentra en las membranas de los nociceptores y está involucrado en la supresión de la señalización del dolor, e inesperadamente, encontraron CBD.

Juntos, Woolf y Bean descubrieron que El CBD activa el canal de potasio, permitiendo que los iones de potasio fluyan dentro de los nociceptores. Esta entrada de potasio reduce la actividad de disparo de las neuronas, bloqueando así la señalización del dolor. De hecho, la flupirtina, un analgésico de uso restringido debido a la toxicidad hepática, funciona mediante el mismo mecanismo.

«Nos dimos cuenta de que el CBD es realmente interesante porque en realidad actúa sobre dos objetivos diferentes en las neuronas que detectan el dolor», dijo Bean.

El hallazgo dual para el CBD es especialmente emocionante, agregó Woolf, porque los canales de sodio y los canales de potasio trabajan juntos para modular la actividad de los nociceptores, pero no existen tratamientos que se dirijan a ambos.

«No había nada en la literatura al respecto, pero resultó que el CBD tenía esta actividad de apertura de los canales de potasio además de la actividad de bloqueo de los canales de sodio», dijo Woolf. «Eso es exactamente lo que queremos si queremos controlar la excitabilidad de este conjunto de neuronas».

El futuro del CDB

El CBD tiene varias ventajas como posible base de un eventual analgésico. Lo más significativo es que no parece ser adictivo y parece ser relativamente seguro en humanos, con pocos efectos secundarios. De hecho, ya está aprobado por la FDA para su uso en niños con epilepsia grave resistente a los medicamentos.

Aún así, el CBD está lejos de estar listo para el horario de máxima audiencia. Como compuesto herbal derivado de las plantas de cannabis, es muy variable de un lote a otro y puede contener otros ingredientes con efectos no deseados. Los niños con epilepsia toman CBD por vía oral, mezclado con aceite de sésamo, y debido a que el cuerpo absorbe mal el CBD en esta forma, deben consumir grandes cantidades. Quedan lagunas en la comprensión de la seguridad del CBD, incluida la forma en que afecta a varios sistemas de órganos y cómo interactúa con otras drogas.

«CBD tiene características que queremos, pero no tiene exactamente lo que queremos, por lo que tenemos que trabajar para mejorarlo», dijo Woolf. «Estamos tratando de tomar este compuesto herbal con un perfil que creemos que es prometedor y hacerlo aún mejor y más confiable».

«Aunque el CBD es muy eficaz para bloquear la actividad de las neuronas sensibles al dolor cuando se aplica directamente a una neurona en un plato, no tenemos idea de qué concentración llega finalmente a las células nerviosas del cuerpo, y la concentración es probablemente muy baja con la administración oral, Bean añadió, por lo que es poco probable que el propio CBD sea útil como analgésico. «Queremos hacer nuevos compuestos que conserven las propiedades y la actividad que encontramos en el CBD, pero que sean fármacos más efectivos».

También es esencial, dijo, que ningún compuesto nuevo actúe sobre el CB1, el receptor que se une al THC para dar a la marihuana sus efectos psicoactivos.

Es importante señalar que los investigadores señalaron que cualquier medicamento a base de CBD debería ser probado y aprobado rigurosamente por la FDA para garantizar tanto la seguridad como la eficacia.

Bean y Woolf están adoptando un enfoque doble para su trabajo. Una vía implica comenzar con la propia molécula de CBD e intentar crear derivados basados ​​en ese andamio inicial que mejoren las propiedades del compuesto. También planean usar pantallas a gran escala para identificar nuevos compuestos con una química completamente diferente que se dirijan a los mismos canales de sodio y potasio en las neuronas sensibles al dolor a las que se dirige el CBD.

Los investigadores enfatizaron que el CBD es parte de su impulso más amplio para cambiar la forma en que se desarrollan los medicamentos, incluidos los analgésicos. En el desarrollo de fármacos tradicionales, dijo Woolf, los investigadores eligen un solo objetivo y encuentran compuestos que actúan sobre ese objetivo. Sin embargo, este enfoque ha tenido un éxito limitado en la traducción de los resultados del laboratorio a la clínica: cuando los compuestos pasan a los ensayos clínicos, a menudo resultan tener una baja eficacia o efectos secundarios inesperados.

«Estamos tratando de identificar nuevas formas de desarrollar terapias y hemos reconocido que una estrategia alternativa es polifarmacológica», dijo Woolf. «La idea es que los objetivos múltiples nos darán una mayor selectividad y seguridad que los compuestos que solo actúan sobre un objetivo».

Esta estrategia se ve reforzada por la creciente evidencia de que diferentes tipos de neuronas en el cuerpo tienen diferentes combinaciones de canales iónicos, conocimiento que los investigadores están tratando de explotar para desarrollar medicamentos más específicos con menos efectos secundarios. El CBD, por ejemplo, se dirige a una combinación de canales de sodio y potasio que parece ser específica de los nociceptores, lo que puede reducir los efectos secundarios del compuesto.

Y si bien su investigación sobre el CBD es en gran medida un trabajo en progreso, los investigadores tienen la esperanza de que eventualmente tendrán éxito en el desarrollo de un medicamento basado en el CBD que sea seguro, efectivo y fácil de tomar, y en el proceso, lograr su objetivo general de construyendo una mejor medicina para el dolor.

Su investigación asociada ha sido publicada en eLife.