Los investigadores prueban la combinación de fármacos como medio para prevenir la resistencia a los fármacos en las células cancerosas

Una combinación de hasta cinco medicamentos que normalmente se usan para tratar afecciones que van desde el VIH hasta la diabetes tipo 2 podría destruir las células cancerosas y, sin embargo, ser menos tóxico que un medicamento de quimioterapia que se usa para el cáncer de ovario recurrente.

Después de resultados preclínicos prometedores, los investigadores del MUSC Hollings Cancer Center ahora están lanzando un ensayo clínico de fase 1 para establecer niveles seguros de varias combinaciones de medicamentos en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Los investigadores de Hollings, Joe Delaney, Ph.D., y Michael Lilly, MD, están colaborando en el ensayo Combination of Autophagy Selective Therapeutics (COAST), que ya inscribió a su primer paciente.

La autofagia es un proceso de reciclaje celular que ocurre en todas las células humanas, explicó Delaney. Aunque los medicamentos en cuestión (hidroxicloroquina, nelfinavir, metformina, dasatinib y sirolimus) se desarrollaron para tratar, respectivamente, la malaria, el VIH, la diabetes tipo 2 y la leucemia mieloide crónica y para prevenir el rechazo de órganos en pacientes con trasplante de riñón, lo que tienen en común es que todos afectan este proceso de reciclaje celular.

«Todos los medicamentos en este ensayo afectan la autofagia de una forma u otra. Aunque fueron diseñados originalmente para estas otras enfermedades, hemos aprendido de las décadas de estudio que en realidad afectan este proceso de autofagia, que todas las células humanas tienen. , dijo Delaney. «Eso es cierto para nuestras células normales. Y eso también es cierto para las células cancerosas. Es solo que las células cancerosas no pueden realizar ese reciclaje tan bien como nuestras células normales. Y entonces, para nosotros, esa era nuestra ventana terapéutica».

El Instituto Nacional del Cáncer alienta a los investigadores a buscar la reutilización de medicamentos aprobados, dijo Lilly. Los medicamentos ya aprobados han establecido registros de seguridad, mientras que muchos posibles nuevos medicamentos contra el cáncer fallan en los primeros ensayos porque son demasiado tóxicos, dijo Delaney.

Los medicamentos reutilizados, por otro lado, ya han sido utilizados por potencialmente millones de pacientes. «Realmente te pone muchos años por delante en el camino del desarrollo», dijo Lilly.

En un artículo publicado en junio en Fronteras en Toxicología, Delaney demostró que 14 dosis de estos cinco fármacos eran menos tóxicas que Doxil, un fármaco de quimioterapia utilizado para tratar el cáncer de ovario, el mieloma múltiple y el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. Ahora, el ensayo de fase 1 mostrará niveles de seguridad en humanos.

«Estamos realmente entusiasmados de que esta pueda ser la oportunidad de probar múltiples drogas», dijo Delaney. «Dado que comenzamos con ese perfil de efectos secundarios, esperamos tener algo que tenga mucha menos toxicidad. Y, por supuesto, descubriremos en los próximos meses si eso es cierto o no».

Los medicamentos se probarán en una serie de varias combinaciones. Los estudios previos de medicamentos dirigidos a la autofagia se han centrado principalmente en agregar un medicamento para la autofagia a un régimen de quimioterapia o inmunoterapia, dijo Lilly. Al combinar múltiples medicamentos dirigidos a la autofagia, este ensayo espera identificar una combinación que evite que las células cancerosas desarrollen resistencia a los medicamentos.

«Tenemos muy buena evidencia de que es una combinación letal sintética para las células cancerosas, que es lo que todos quieren en el cáncer, pero nunca antes se había probado en personas. Por lo tanto, estamos muy emocionados de ver esta combinación en un entorno de cáncer». , dijo Delaney.

La letalidad sintética se refiere a cuando las mutaciones en dos genes juntos dan como resultado la muerte celular, pero una mutación en solo uno de los genes asociados no lo hace.

Este ensayo en humanos es el resultado del trabajo en el laboratorio que fue financiado tanto por el Instituto Nacional del Cáncer como por el donante Matt Prisby, quien estableció un fondo en Hollings para investigar los cánceres de las mujeres después de que su esposa muriera de cáncer de cuello uterino en 2014.

«Este juicio no podría haber ocurrido sin Matt Prisby y todos los que donaron para sus eventos de recaudación de fondos», dijo Delaney. «Los programas de financiación dedicados como el que estableció en Hollings son fundamentales para que los investigadores obtengan los primeros resultados que convencerán a las grandes entidades de financiación de invertir en investigaciones continuas en este sentido».

Delaney también espera que una combinación de estos medicamentos resulte eficaz para una amplia franja de pacientes. Operando dentro del concepto de oncología de precisión, los investigadores han estado buscando formas de detectar mutaciones en pacientes cuyos tumores han sido secuenciados. Sin embargo, menos del 10% de los pacientes son elegibles para la terapia de precisión, dijo Delaney, refiriéndose a un área de la medicina que usa información sobre los propios genes del paciente para desarrollar tratamientos específicos que, en términos de cáncer, se dirigen al tumor de ese individuo.

Este ensayo tiene como objetivo los cambios genéticos aneuploides (un cromosoma adicional o faltante) que es común en las células cancerosas, y oscila entre el 20 % y el 95 % en pacientes con tumores sólidos avanzados.

«Si funciona, muchos más pacientes podrían ser elegibles que para otras terapias dirigidas», dijo Delaney.

El ensayo de fase 1 está aceptando pacientes con un tumor sólido avanzado de cualquier tipo. Una vez que el ensayo pase a la fase 2, los investigadores se centrarán en tipos de cáncer específicos. Lilly dijo que las primeras indicaciones son que estos medicamentos podrían ser particularmente efectivos contra los cánceres de ovario y de próstata.

Lilly, que trata a pacientes con cáncer de próstata y dirige su propio laboratorio centrado en el cáncer de próstata avanzado, dijo que esta colaboración con Delaney solo sería posible en un centro oncológico académico como Hollings, donde los investigadores trabajan junto con los médicos que brindan atención a los pacientes. Delaney y Lilly, cada una con sus propias áreas de especialización, pueden compartir ideas y los pacientes tienen acceso a ensayos tempranos como este.

«Sherlock Holmes una vez se refirió a los bits de datos como si tuvieran fuerza acumulativa cuando tienes tres o cuatro cosas diferentes, cada una de las cuales apunta en la misma dirección», dijo Lilly. «Y ese es el poder de la investigación colaborativa en Hollings».