En la enfermedad de Krabbe, las neuronas pueden provocar su propia destrucción

El defecto genético subyacente a la enfermedad de Krabbe provoca la degeneración de las neuronas directamente, independientemente de sus efectos en otros tipos de células, según un nuevo estudio que se publica el 5 de julio en la revista de acceso abierto PLOS Biología por Daesung Shin de la Universidad de Buffalo, EE. UU. y colegas. El descubrimiento representa un nuevo mecanismo de acción para el gen mutante, que presenta una imagen más precisa del proceso de la enfermedad que puede ayudar en el desarrollo de terapias.

La enfermedad de Krabbe es un raro trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen de la galactosilceramidasa (GALC). GALC es una enzima que está activa en los lisosomas, y su ausencia conduce a la acumulación del lípido psicosina. La acumulación de psicosina en el cerebro y en otros lugares desencadena la desestabilización de las membranas celulares, la degeneración y la muerte celular. La pérdida del aislamiento de mielina alrededor de los nervios es una característica patológica importante de la enfermedad de Krabbe, y los oligodendrocitos, que producen mielina, se han considerado naturalmente como los impulsores del proceso de la enfermedad, siendo la degeneración de las neuronas una consecuencia secundaria de esta pérdida de mielina.

Otra evidencia más reciente ha sugerido que las neuronas pueden verse afectadas de forma independiente, pero esa hipótesis ha sido difícil de probar, ya que GALC se expresa de manera ubicua en el cerebro y su pérdida relacionada con la enfermedad ocurre en todos los tipos de células. Para superar esa barrera, los autores crearon un modelo de ratón en el que la expresión de GALC se eliminó solo en las neuronas, conservando la actividad del gen normal en otros lugares.

Descubrieron que la psicosina se acumulaba en las neuronas, lo que provocaba lisosomas de forma anormal, axones inflamados y un aumento de la muerte neuronal, junto con neuroinflamación y déficits en la capacidad motora y la coordinación en ratones. Si bien no hubo pérdida de oligodendrocitos, la falta de expresión de GALC neuronal condujo a una reducción en la mielinización, presumiblemente a través de efectos tóxicos en las vainas de mielina de la psicosina acumulada.

«Nuestros resultados indican por primera vez que la expresión neuronal de galactosilceramidasa es esencial para mantener y proteger la función neuronal, independientemente de sus efectos sobre los oligodendrocitos productores de mielina», dijo Shin. «Estos resultados sugieren que la falta de la enzima en las neuronas puede contribuir directamente a la patogénesis de la enfermedad de Krabbe, y que las terapias para la enfermedad pueden necesitar abordar la ausencia de expresión neuronal de galactosilceramidasa para que sean completamente efectivas».

Shin agrega: «Nuestro estudio es el primer intento en un modelo animal vivo preclínico de investigar directamente la función neuronal del gen de la enfermedad de Krabbe, la galactosilceramidasa. Al generar un mutante específico de la neurona de la enfermedad de Krabbe, encontramos que la función neuronal intrínseca de esta enzima es particularmente novedoso y emocionante, lo que sugiere que, independientemente de la mielina y otros tipos de células cerebrales, la galactosilceramidasa neuronal tiene un papel principal en la homeostasis neuronal y, por lo tanto, las neuronas empobrecidas en galactosilceramidasa podrían contribuir principalmente a la enfermedad de Krabbe. función novedosa no relacionada con su papel canónico en la mielinización, aumentar la galactosilceramidasa en las neuronas probablemente mejoraría la eficacia de las intervenciones terapéuticas para la enfermedad de Krabbe».