Investigadores de la Universidad de Rice y el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas han descubierto nuevos medicamentos potenciales que funcionan en conjunto con otros medicamentos para dar un doble golpe mortal a la leucemia.
Todavía faltan años para que los medicamentos potenciales se prueben en pacientes con cáncer, pero un estudio publicado recientemente en la revista Leucemia destaca su promesa y los métodos innovadores que llevaron a su descubrimiento.
En estudios anteriores, los grupos de investigación de la bioquímica de Rice, Natasha Kirienko, y la médica y científica del MD Anderson, Marina Konopleva, analizaron unos 45 000 compuestos de moléculas pequeñas para encontrar algunos que se dirigieran a las mitocondrias. En el nuevo estudio, eligieron ocho de los compuestos más prometedores, identificaron entre cinco y 30 análogos estrechamente relacionados para cada uno y realizaron decenas de miles de pruebas para determinar sistemáticamente qué tan tóxico era cada análogo para las células leucémicas, tanto cuando se administraba individualmente como en combinación. con medicamentos de quimioterapia existentes como la doxorrubicina.
«Uno de los grandes desafíos fue establecer condiciones y dosis óptimas para realizar pruebas tanto en células cancerosas como en células sanas», dijo la autora principal del estudio, Svetlana Panina, investigadora de la Universidad de Texas en Austin, quien realizó la investigación durante sus estudios posdoctorales en Rice. . «Los resultados de nuestro ensayo de citotoxicidad publicado anteriormente fueron útiles, pero se sabe muy poco sobre estos compuestos de molécula pequeña. Ninguno de ellos se había descrito a fondo en otros estudios, y básicamente tuvimos que empezar de cero para determinar cuánto usar. lo que hacen en las células, todo. Todas las dosis y condiciones de tratamiento tuvieron que ser ajustadas por múltiples experimentos preliminares».
En un trabajo anterior, el laboratorio de Kirienko había demostrado que los ocho compuestos apuntaban a la maquinaria productora de energía dentro de las células llamadas mitocondrias. Decenas a miles de mitocondrias están trabajando cada minuto en cada célula viva y, como todas las máquinas, se desgastan con el uso. Los ocho compuestos inducen la mitofagia, la rutina de limpieza que las células utilizan para desmantelar y reciclar las mitocondrias que han pasado su mejor momento.
Durante momentos de estrés extremo, las células pueden renunciar temporalmente a la mitofagia para obtener un impulso de energía de emergencia. El cáncer es conocido por secuestrar este tipo de programas para impulsar el crecimiento patológico. Por ejemplo, investigaciones anteriores han demostrado que las células leucémicas tienen mitocondrias mucho más dañadas que las células sanas y también son más sensibles al daño mitocondrial que las células sanas.
Kirienko y Konopleva razonaron que los medicamentos que inducen la mitofagia podrían debilitar las células leucémicas y hacerlas más susceptibles a la quimioterapia.
«Presumimos que si activan la mitofagia, pueden ser particularmente tóxicos para las células de leucemia», dijo Kirienko, el autor correspondiente del nuevo estudio. «Y, de hecho, encontramos que seis de los ocho compuestos de molécula pequeña eran mortales para las células de leucemia. Luego queríamos estudiarlos más a fondo. Así que observamos moléculas estrechamente relacionadas y buscamos combinaciones».
Cuando se administran dos o más medicamentos en combinación, los investigadores también pueden administrarlos individualmente y comparar la eficacia de cada régimen.
«Hay un número llamado coeficiente de sinergia que cuantifica las interacciones entre las drogas», dijo Kirienko. «Si el coeficiente es negativo, las drogas son antagónicas y funcionan una contra la otra. Cero significa que no hay efecto, y los números positivos indican interacciones positivas. Cualquier valor por encima de 10 se considera sinérgico».
Por ejemplo, una combinación de medicamentos recetada actualmente para la leucemia (doxorrubicina y citarabina) tiene un coeficiente de sinergia de 13, dijo Kirienko. Los experimentos del equipo mostraron que varios compuestos inductores de mitofagia eran significativamente más sinérgicos con la doxorrubicina. El más sinérgico, un compuesto llamado PS127B, tenía un coeficiente de 29.
«El punto de la sinergia es que hay concentraciones, o dosis, en las que una sola droga no mata», dijo Kirienko. «No hay muerte de células sanas o células cancerosas. Pero administrar esas mismas concentraciones en combinación puede matar una cantidad considerable de células cancerosas y aun así no afectar a las células sanas».
El equipo comenzó probando la toxicidad de sus compuestos inductores de mitofagia y sus combinaciones contra las células de leucemia mieloide aguda (AML), la forma de la enfermedad que se diagnostica con mayor frecuencia. Luego probaron los seis compuestos más efectivos para matar la AML contra otras formas de leucemia y encontraron que cinco también eran efectivos para matar las células de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y las células de la leucemia mielógena crónica (LMC). Los estudios de control encontraron que todos los medicamentos inductores de mitofagia causaron mucho menos daño a las células sanas.
En sus experimentos finales, los investigadores probaron uno de los compuestos dirigidos a las mitocondrias más efectivos, el PS127E, utilizando una técnica de vanguardia llamada modelo de xenoinjerto derivado del paciente (PDX). En PDX, también conocido como «ensayo clínico en ratones», se implantan en ratones células cancerosas de un paciente con leucemia. Una vez que las células crecen, el ratón se expone a un fármaco o combinación de fármacos como una prueba más cercana que las células del efecto del tratamiento. Las pruebas de PDX en un compuesto, PS127E, mostraron que era efectivo para matar células de AML en ratones.
«Aunque esto es muy prometedor, todavía estamos lejos de tener un nuevo tratamiento que podamos usar en la clínica», dijo Kirienko. «Todavía tenemos mucho por descubrir. Por ejemplo, necesitamos comprender mejor cómo funcionan los medicamentos en las células. Necesitamos refinar la dosis que creemos que sería la mejor, y quizás lo más importante, necesitamos probar en una amplia variedad de Cánceres de LMA. La LMA tiene muchas variaciones, y necesitamos saber qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse de este tratamiento y cuáles no. Solo después de que hayamos hecho ese trabajo, que puede llevar algunos años, podremos para comenzar a probar en humanos».
Otros coautores del estudio incluyen a Jingqi Pei y Elissa Tjahjono de Rice, Natalia Baran, Shraddha Patel, Gheath Alatrash y Sergej Konoplev de MD Anderson, y Leonid Stolbov y Vladimir Poroikov del Instituto de Química Biomédica de Moscú.
La investigación fue apoyada por el Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (RR150044), los Institutos Nacionales de Salud (R35GM129294, R01CA231364, P50CA100632) y el Programa de Investigación Fundamental de la Federación Rusa (1220301001705).
