Las recetas del fármaco de gran éxito de Pfizer, Paxlovid, se han disparado en las últimas semanas. Esas son buenas noticias para muchos pacientes con COVID-19, ya que se ha demostrado que la píldora reduce la enfermedad grave de las infecciones por SARS-CoV-2. Pero un grupo de nuevos estudios de laboratorio muestra que el coronavirus puede mutar de manera que lo hace menos susceptible al medicamento, con mucho, el más utilizado de los dos medicamentos antivirales orales autorizados para tratar el COVID-19 en los Estados Unidos. Los investigadores han encontrado algunas de esas mutaciones en variantes que ya circulan en personas infectadas, lo que genera nuevas preocupaciones de que los médicos pronto podrían perder una de sus mejores terapias para combatir el COVID-19.
En conjunto, los estudios muestran que “cuando se ejerce presión sobre el virus, se escapa”, dice David Ho, virólogo de la Universidad de Columbia, quien fue uno de los primeros en documentar las mutaciones de resistencia a los medicamentos en el VIH hace unas 3 décadas. Ho no participó en los nuevos estudios, pero está realizando un trabajo similar sobre el SARS-CoV-2. Aunque las mutaciones recientemente identificadas aún no se han generalizado, Ho y muchos otros científicos creen que es solo cuestión de tiempo. “Dada la cantidad de infecciones que hay, vendrá”, dice Ho.
Los estudios de resistencia se suman a otras preocupaciones recientes sobre Paxlovid, que en los Estados Unidos sigue restringido para su uso en personas con factores de riesgo que las hacen más propensas a desarrollar COVID-19 grave. Confirmando los informes anecdóticos ampliamente informados por los medios, varios estudios han encontrado que un pequeño porcentaje de personas infectadas que reciben el tratamiento normal de 5 días inicialmente se sienten mejor, solo para que sus síntomas se recuperen. Y han aumentado las dudas sobre si Paxlovid ayuda a quienes no corren un alto riesgo de contraer una enfermedad grave: Pfizer a principios de este mes. detuvo un gran ensayo de la droga en pacientes de riesgo estándar con COVID-19 porque no mostraba una protección estadísticamente significativa contra la muerte o la hospitalización.
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) otorgó la autorización de uso de emergencia para Paxlovid en diciembre de 2021. El medicamento consiste en nirmatrelvir, el antiviral activo, y ritonavir, un compuesto que retarda la descomposición de nirmatrelvir en el cuerpo. Debido a los cuellos de botella en la fabricación de nirmatrelvir, la implementación de Paxlovid fue lenta: los médicos en los Estados Unidos emitieron solo 40 000 recetas o menos por semana hasta mediados de abril. Desde entonces, las recetas han aumentado a más de 160 000 por semana, según las últimas cifras de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.
Ese aumento crea una presión selectiva sobre el virus, favoreciendo las mutaciones que lo ayudan a sobrevivir en presencia de la droga. Y debido a que cada persona infectada produce billones de copias del SARS-CoV-2, el virus tiene muchas oportunidades para probar diferentes mutaciones a medida que se replica.
Hasta ahora, esas mutaciones no parecen haber interferido con la efectividad de Paxlovid. El nirmatrelvir previene la proteasa principal del SARS-CoV-2 (MPRO) de cortar una molécula precursora larga hecha por el virus en proteínas activas más cortas, un paso esencial en la reproducción del SARS-CoV-2. En febrero, los investigadores de Pfizer informaron en Comunicaciones aceleradas JBC que nirmatrelvir siguió siendo eficaz para detener la actividad de MPRO en múltiples variantes de SARS-CoV-2, incluidas Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda y Omicron, así como la cepa original.
Sin embargo, los estudios recientes sugieren que el virus está a punto de desarrollar resistencia, un destino que le sucede a muchos medicamentos antivirales. Dos preprints publicados en bioRxiv el 7 de junio, por ejemplo, muestran que el SARS-coV-2 cultivado en el laboratorio adquiere rápidamente la capacidad de evitar el ataque del nirmatrelvir. Dos grupos de investigación cultivaron de forma independiente el coronavirus con niveles bajos de nirmatrelvir, matando algunos pero no todos los virus. Dichas pruebas están destinadas a simular lo que podría suceder en una persona infectada que no toma el régimen completo del medicamento o en un paciente inmunocomprometido que tiene problemas para eliminar el virus.
Uno de esos estudios, dirigido por Dirk Jochmans, virólogo de KU Leuven en Bélgica, encontró que después de 12 rondas de tratamiento con nirmatrelvir, SARS-CoV-2 acumuló tres mutaciones—en las posiciones 50, 166 y 167 en la cadena de aminoácidos que componen MPRO–que redujo 20 veces la susceptibilidad del virus al nirmatrelvir, según lo determinado por la dosis de fármaco requerida para matar la mitad del virus en una muestra. El otro estudio, dirigido por Judith Margarete Gottwein, inmunóloga de la Universidad de Copenhague, también detectó posibles mutaciones que confieren resistencia en las posiciones 50 y 166 en MPRO . Cuando esas mutaciones ocurrieron juntas, el virus fue 80 veces menos susceptible al nirmatrelvir. “Esto nos dice qué mutaciones deberíamos estar buscando [in patients]”, dice Gottwein.
De hecho, algunas de estas mutaciones ya están en personas infectadas con coronavirus, según el trabajo de Adam Godzik, experto en bioinformática de la Universidad de California, Riverside. Godzik y sus colegas revisaron la base de datos GISAID, un catálogo de más de 10 millones de genomas de SARS-CoV-2 secuenciados de virus aislados de individuos infectados, en busca de cambios de aminoácidos en las posiciones de MPRO cerca de donde se une el nirmatrelvir. En una preimpresión de bioRxiv publicada el 30 de mayo, informaron que las mutaciones en los aminoácidos 166 y 167, dos de las mutaciones de resistencia señaladas por el grupo belga,ya estaban en virus circulando en personas. Debido a que estas mutaciones ocurrieron antes del uso generalizado de Paxlovid, probablemente ocurrieron al azar, dice Godzik. Sin embargo, agrega, revelan que la enzima tiene cierta flexibilidad en estas posiciones que podrían ayudar al virus a evitar el fármaco.
Y la lista de posibles mutaciones de resistencia sigue creciendo. En un artículo publicado ayer en bioRxiv, Jun Wang, químico médico de la Universidad de Rutgers y colegas reportar 66 mutaciones comunes TomásPRO cerca del sitio de unión de nirmatrelvir. Al igual que el equipo de Godzik, escanearon la base de datos GISAID para encontrar versiones alteradas de la proteasa, pero luego dieron un paso más. Añadiendo el gen para cada una de estas variantes de MPRO a Escherichia coli bacterias, crearon suministros de enzimas para pruebas adicionales: primero para determinar si cada variante aún cumplía con las funciones esenciales de cortar proteínas virales, y segundo para determinar si las mutaciones permitían MPRO resistir al nirmatrelvir. Once de las 66 variantes conservaron la función de la proteasa (las otras la deterioraron) y cinco de las 11 eran resistentes al nirmatrelvir, lo que requería al menos un aumento de 10 veces en el fármaco para eliminar la mitad del virus en la muestra. Una de esas variantes tenía una mutación de resistencia vista anteriormente, en la posición 166, pero las otras cuatro tenían soluciones alternativas novedosas en las posiciones 144, 165, 172 y 192. El resultado final de todo este trabajo, dice Wang: «Es solo una cuestión de tiempo antes de que veamos emerger la resistencia”.
Entonces, ¿por qué no ha sucedido ya? Una posibilidad es que no haya suficientes personas que hayan tomado Paxlovid todavía para obligar al virus a mutar. Otra explicación, dice Wang, es que puede tomar múltiples mutaciones en MPRO para que el virus evite Paxlovid sin dejar de ser completamente funcional y fácilmente transmisible. Hasta el momento, agrega Aditya Shah, especialista en enfermedades infecciosas de la Clínica Mayo, los estudios muestran que los pacientes que tienen un rebote de los síntomas, lo que ocurre en solo el 2 % o menos de los que toman el medicamento, el rebote no parece deberse a mutaciones de resistencia. “Es tranquilizador”, dice Shah, pero no es una prueba de que el virus finalmente no encontrará su camino alrededor de la droga.
Pfizer dice que su régimen Paxlovid puede prevenir la resistencia. Los pacientes solo toman el medicamento por un período corto y, por lo general, reciben una dosis «muchas veces más alta» que la requerida para evitar que el virus se replique en las células, lo que minimiza las oportunidades de que el virus mute, dice Kit Longley, un portavoz de la compañía.
Dar a los pacientes múltiples antivirales podría ayudar a prevenir la resistencia al dificultar que el virus evolucione en diferentes compuestos al mismo tiempo, una estrategia que ha demostrado ser muy eficaz en el tratamiento de otros virus, incluidos el VIH y la hepatitis C, dice Ho. Otros dos antivirales contra el SARS-CoV-2 están autorizados en Estados Unidos, pero tienen inconvenientes. El otro fármaco oral, molnupiravir, ha demostrado ser considerablemente menos eficaz que Paxlovid y ha generado preocupaciones de seguridad porque induce mutaciones genéticas aleatorias en el virus, que normalmente impiden que se replique, pero también podrían generar nuevas variantes peligrosas, advierten algunos científicos. Y remdesivir, que interfiere con la capacidad del virus para copiar su genoma, solo está autorizado para pacientes hospitalizados y debe administrarse por vía intravenosa. Una preimpresión publicada ayer en bioRxiv sugiere combinar molnupiravir y nirmatrelvir es más efectivo en la lucha contra las infecciones por SARS-CoV-2 que cualquiera de los antivirales administrados solos, al menos en ratones. Pero la estrategia aún no ha sido ampliamente adoptada por los médicos.
Mientras tanto, las compañías farmacéuticas están compitiendo para completar ensayos clínicos sobre antivirales adicionales contra el SARS-CoV-2, algunos dirigidos a M.PRO en diferentes sitios. Pero esos no están disponibles todavía. Y numerosos investigadores, incluidos representantes de la iniciativa sin fines de lucro Drugs for Neglected Diseases, se han quejado de que Pfizer no ha hecho que Paxlovid esté fácilmente disponible para ensayos de terapias combinadas. La compañía ha dicho que planeaba hacer esos estudios ella misma, aunque algunos se muestran escépticos.
Hasta que haya más medicamentos antivirales disponibles, Paxlovid permanecerá esencialmente solo, lo que genera temores de que tarde o temprano perderá fuerza. Cuando son presionados por un solo antiviral, los virus generalmente encuentran una forma de eludir la droga, dice Gottwein. “Si puede suceder, sucederá”. Y al menos según los últimos resultados de laboratorio, puede suceder.
