Un modelo informático de enzima sanguínea puede conducir a nuevos fármacos para las enfermedades cardiovasculares

Las proteínas asociadas a la membrana desempeñan un papel vital en una variedad de procesos celulares, aunque se sabe poco sobre el mecanismo de asociación de la membrana. Fosfolipasa A asociada a lipoproteínas₂ (Lp-PLA₂) es una de esas proteínas con un papel importante en la salud cardiovascular, pero se desconocía su mecanismo de acción sobre la membrana de fosfolípidos. Para abordar esto, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego utilizaron herramientas experimentales y computacionales de última generación para mostrar exactamente cómo la enzima interactúa con la membrana y extrae sus sustratos específicos.

Los hallazgos se publican el 3 de enero de 2022 en la edición en línea de procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.

Lp-PLA₂ actúa sobre las lipoproteínas del torrente sanguíneo, incluidas formas comunes como las lipoproteínas de baja y alta densidad (LDL y HDL). Estas partículas de lipoproteínas están formadas por una capa esférica de fosfolípidos que rodea una gota de ésteres de grasa y colesterol. Con el tiempo, los fosfolípidos de esta capa externa se oxidan, atrayendo radicales libres y una mayor oxidación, lo que contribuye a la acumulación de placa y enfermedades cardiovasculares.

Lp-PLA₂ extrae estos fosfolípidos oxidados de la membrana lipoproteica y libera sus ácidos grasos para metabolizarlos más. Comprender exactamente cómo funciona este proceso crea nuevas oportunidades para la terapéutica contra las enfermedades cardiovasculares.

«Estoy muy contento de que pudiéramos profundizar mucho más en cómo funciona esta enzima que nunca», dijo Edward A. Dennis, Ph.D., autor principal del estudio y profesor distinguido de farmacología, química y bioquímica. en la Facultad de Medicina de UC San Diego. «Utilizando los últimos avances en lipidómica y simulaciones de dinámica molecular computacional, obtuvimos una imagen que vale más que mil palabras. Ahora tenemos películas que muestran cómo funciona esta enzima a nivel atómico, y eso debería ayudarnos a descubrir formas de activar o inactivar la enzima según sea necesario para la salud «.

Este enfoque avanzado reveló una región peptídica específica que consta de dos hélices alfa conectadas con un bucle que actúa como una puerta al sitio activo de la enzima. Normalmente, esta puerta está en una posición «cerrada», pero cuando Lp-PLA₂ se une a la membrana de fosfolípidos, sufre un cambio conformacional alostérico que abre la puerta y aumenta el volumen del sitio activo.

El equipo de Dennis, dirigido por el primer autor Varnavas D. Mouchlis, Ph.D., también mostró qué sustratos de fosfolípidos oxidados Lp-PLA₂ tiene la mayor afinidad por. Además, identificaron una bolsa de unión distinta de las bolsas de unión conocidas de inhibidores de fármacos, que pueden servir como un nuevo objetivo para futuros fármacos terapéuticos.

Este estudio es el último de una larga línea de trabajo del laboratorio Dennis para desarrollar una teoría unificadora sobre la función de las fosfolipasas. El grupo había introducido previamente este concepto de regulación alostérica del PLA facilitada por la membrana₂ enzimas, pero hasta este momento solo había estudiado las enzimas que funcionan en las bicapas de fosfolípidos (como se ve en las células y los orgánulos intracelulares). Este estudio confirmó que podría utilizarse un mecanismo similar para facilitar la acción de la fosfolipasa en las monocapas de fosfolípidos, como las de las lipoproteínas.

«PLA₂ Las enzimas tienen todo tipo de funciones importantes en la inflamación, la digestión, la salud del cerebro y más, por lo que es sorprendente ver que esta amplia variedad de enzimas muestran una estrategia de acción similar «, dijo Dennis.» Hemos estado estudiando esta superfamilia de enzimas para casi 50 años, por lo que finalmente tener esta imagen completa de cómo funcionan es realmente satisfactorio, y todo el campo avanza «.

Los coautores incluyen: Daiki Hayashi, Alexis M. Vazquez, Jian Cao y J. Andrew McCammon, todos en UC San Diego.