Los nuevos descubrimientos sobre el papel metabólico de las enzimas pueden conducir a mejores tratamientos para la diabetes

Un tratamiento para las condiciones que subyacen al desarrollo de la diabetes tipo 2 podría evolucionar a partir de nuevos descubrimientos de investigación básica en la Universidad de Alabama en Huntsville (UAH).

Por primera vez, un equipo dirigido por UAH, parte del Sistema de la Universidad de Alabama, ha caracterizado la función metabólica de una enzima fosfatasa poco conocida llamada proteína quinasa fosfatasa-2 activada por mitógeno (MKP-2), así como la fisiopatología de la enzima en la obesidad, la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

La investigación plantea la posibilidad de que la inhibición de MKP-2 sea una estrategia potencial para el tratamiento de la diabetes tipo 2, la obesidad y la enfermedad del hígado graso.

«Esto abre muchas oportunidades para futuras investigaciones sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 y otras enfermedades metabólicas», dice el Dr. Ahmed Lawan, profesor asistente de ciencias biológicas, autor principal del artículo de investigación e investigador principal.

«El trabajo reciente sobre el desarrollo de inhibidores de MKP-5 ha abierto la puerta a nuevas estrategias de modulación alostérica de MKP que, en general, se pueden aplicar a MKP-2», dice el Dr. Lawan. «Sin embargo, se necesita hacer más trabajo».

Los científicos de la UAH emplearon ratones modificados genéticamente para que carecieran de MKP-2 y también tejido hepático humano derivado de pacientes con enfermedad del hígado graso para investigar la contribución fisiológica de MKP-2 en el metabolismo de todo el cuerpo y si MKP-2 está alterado en la obesidad y la grasa humana. enfermedad del higado.

Los ratones fueron suministrados por la Universidad de Strathclyde en el Reino Unido, y la Universidad de Kansas proporcionó muestras de hígado humano de pacientes obesos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La Universidad de Texas en El Paso contribuyó en el diseño de algunos de los experimentos y editó el manuscrito.

«Mostramos por primera vez que la expresión de la proteína MKP-2 se reguló positivamente en el tejido hepático en humanos con obesidad y enfermedad del hígado graso, y en tejidos sensibles a la insulina en ratones con obesidad», dice el Dr. Lawan. «La regulación positiva de MKP-2 en el hígado en la obesidad es parte de una respuesta al estrés que contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad del hígado graso».

Por otro lado, en los tejidos sensibles a la insulina mayoritaria, los ratones deficientes en MKP-2 mostraron actividades mejoradas de las proteínas que regulan los procesos celulares, denominadas p38, MAPK, JNK y ERK, en comparación con los ratones de control.

«Los ratones deficientes en MKP-2 alimentados con una dieta alta en grasas son resistentes al aumento de peso, debido a la reducción de la ingesta de alimentos», dice el Dr. Lawan. «Los ratones que carecían de MKP-2 estaban protegidos contra el desarrollo de hígado graso».

Las pruebas del equipo de la UAH encontraron que los ratones deficientes en MKP-2 también exhiben un mejor equilibrio de los niveles de glucosa en sangre y una mejor sensibilidad a la insulina.

«Además, mostramos que la regulación positiva de MKP-2 en la obesidad es consistente con niveles reducidos de factor de crecimiento similar a la insulina en ratones con enfermedad de hígado graso y resistencia a la insulina», dice el Dr. Lawan. «Estos datos indican que la regulación positiva de MKP-2 es una respuesta fisiológicamente relevante y podría ser beneficiosa en la utilización de lípidos hepáticos durante la obesidad al antagonizar el módulo de señalización p38, MAPK, JNK y ERK».

Los investigadores de la UAH no pueden decir que exista una relación causal entre la MKP-2 y el inicio de la diabetes tipo 2 porque su investigación «es solo el comienzo de la historia sobre el papel de la MKP-2 en el metabolismo de todo el cuerpo», dice el Dr. Lawan.

“La familia de las fosfatasas es un grupo de enzimas muy interesante que no recibe suficiente atención en el campo de la señalización, dado que realizan funciones vitales para terminar la señalización de la MAP quinasa”, dice. «MKP-2 es un MKP poco estudiado».

Los integrantes del equipo de la UAH fueron Savanie Fernando, egresada del máster en ciencias biológicas 2021; Jacob Sellers, estudiante de último año de ciencias biológicas; Shauri Smith, estudiante de posgrado en el momento de la investigación; la Dra. Sarayu Bhogoju, investigadora posdoctoral ahora en la Universidad de Kentucky; Sadie Junkins, graduada en 2022 con una licenciatura en ciencias biológicas que se postuló a la facultad de medicina; Nabin Ghimire, estudiante de doctorado en ciencias biológicas; Cassandra Secunda, estudiante de maestría en ciencias biológicas; y Morgan Welch, estudiante de maestría en ciencias biológicas.

Todavía queda mucha investigación por delante para comprender completamente el papel de la enzima MKP-2 en el metabolismo hepático, dice el Dr. Lawan.

«El objetivo de los estudios futuros es abordar la contribución específica de tejido de MKP-2 en tejidos como el hígado, el cerebro y el páncreas para la eliminación de glucosa y el metabolismo energético», dice. «Continuaremos nuestros esfuerzos para evaluar la traducibilidad de nuestros hallazgos en ratones deficientes en MKP-2 utilizando muestras de hígado, tejido adiposo y páncreas de pacientes obesos con EHNA y diabetes tipo 2».