Investigadores de Weill Cornell Medicine y New York Genome Center, en colaboración con Oxford Nanopore Technologies, han desarrollado un nuevo método para evaluar a gran escala la estructura tridimensional del genoma humano, o cómo se pliega el genoma. El genoma es el conjunto completo de instrucciones genéticas, ADN o ARN, que permite que un organismo funcione.
Usando este método, los investigadores demostraron que la función celular, incluida la expresión génica, puede verse afectada por grupos de elementos reguladores que interactúan simultáneamente en el genoma en lugar de pares de estos componentes. Sus hallazgos, publicados el 30 de mayo en Naturaleza Biotecnologíapuede ayudar a arrojar luz sobre la relación entre la estructura del genoma y la identidad celular.
«Conocer la estructura tridimensional del genoma ayudará a los investigadores a comprender mejor cómo funciona el genoma y, en particular, cómo codifica diferentes identidades celulares», dijo el autor principal, el Dr. Marcin Imieliński, profesor asociado de patología y medicina de laboratorio y genómica computacional en biomedicina computacional en Weill Cornell Medicine y miembro principal del Centro del Genoma de Nueva York. «Las formas en que hemos tenido que estudiar la estructura del genoma nos han brindado conocimientos sorprendentes, pero también ha habido limitaciones clave», dijo.
Por ejemplo, la tecnología anterior para evaluar la estructura tridimensional del genoma ha permitido a los investigadores estudiar con qué frecuencia dos loci, o ubicaciones físicas en el genoma, interactúan entre sí. Tradicionalmente, se han observado pares de loci denominados potenciadores y promotores, componentes del genoma que interactúan entre sí para influir en la expresión génica.
La información sobre estos emparejamientos ofrece una visión incompleta de la estructura y función del genoma. Por ejemplo, vincular un patrón de plegamiento con la forma en que el genoma codifica una identidad celular específica, como un hígado, un pulmón o una célula epitelial, ha sido difícil, dijo el Dr. Imieliński, quien también es miembro del Instituto de Medicina de Precisión de Inglaterra. y el Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer en Weill Cornell Medicine. Los científicos han teorizado que este plegamiento influye en la expresión génica. «Pero cómo se codifican los tipos de células, particularmente en la estructura del ADN, ha sido un misterio», dijo.
El Dr. Imieliński y su equipo de investigación, incluido el primer autor Aditya Deshpande, recién graduado del Tri-Institutional Ph.D. El programa en Biología Computacional y Medicina que trabaja en el laboratorio del Dr. Imieliński, desarrolló un nuevo ensayo y algoritmo de todo el genoma que les permite estudiar grupos de loci, no solo pares.
Adaptaron una tecnología tradicional, Hi-C (captura de conformación de cromatina), que evalúa una mezcla de ADN y proteína para analizar la estructura tridimensional del genoma, a la secuenciación de nanoporos o la secuenciación de alto rendimiento de cadenas largas y continuas de moléculas de ADN. El ensayo resultante, que los investigadores llamaron Pore-C, les permitió observar decenas de millones de agrupaciones de locus tridimensionales.
También desarrollaron métodos estadísticos para determinar qué grupos de locus eran importantes, en función de si interactuaban cooperativamente para afectar la expresión génica. «Muchas interacciones tridimensionales del genoma no son importantes», dijo el Dr. Imieliński. «Nuestros métodos analíticos nos ayudan a priorizar las interacciones grupales que probablemente sean importantes para la función del genoma». Como hallazgo clave del estudio, los investigadores encontraron que las agrupaciones cooperativas más significativas de elementos de ADN ocurrieron alrededor de genes asociados con la identidad celular.
Los experimentos futuros explorarán qué agrupaciones específicas de componentes genómicos son esenciales para varios aspectos de la identidad celular. La nueva tecnología también puede ayudar a los investigadores a comprender cómo las células madre, las células maestras inmaduras del cuerpo, se diferencian en diferentes tipos de células.
Además, los investigadores pueden comprender mejor las anomalías en las células cancerosas. «En el futuro, esta tecnología puede ser realmente útil para comprender cómo se reorganizan los genomas de las células cancerosas y cómo esos reordenamientos impulsan las identidades celulares alteradas que permiten que los cánceres crezcan y se propaguen», dijo el Dr. Imieliński.
