Durante muchos años, el genoma humano fue visto como un libro de vida en el que secciones de gran elocuencia y economía de expresión se intercalaban con grandes extensiones de galimatías. Las secciones legibles contenían el código para fabricar proteínas celulares; las otras regiones, que representan alrededor del 90% del genoma completo, fueron descartadas como «ADN basura», sin un propósito discernible.
La investigación ha enseñado a los científicos lo contrario. Lejos de ser un relleno inútil, se ha demostrado que muchas secciones no codificantes desempeñan un papel clave en la regulación de la actividad de los genes, aumentándola o disminuyéndola según sea necesario. Para los científicos del cáncer, esto ha planteado preguntas propias: si las mutaciones en las regiones codificantes hacen que las células produzcan proteínas defectuosas, ¿qué hacen las mutaciones en las regiones no codificantes? ¿Cómo contribuye una mutación en el interior del genoma, en áreas desprovistas de genes, al cáncer?
Dado que las regiones no codificantes están involucradas en la regulación de los genes, los investigadores han planteado la hipótesis, naturalmente, de que las mutaciones en estas zonas causan estragos en la actividad de los genes de manera que conducen al cáncer. Sin embargo, estudio tras estudio ha encontrado que, en general, este no es el caso, dejando el impacto biológico de las mutaciones no codificantes como un misterio.
pensando localmente
En un nuevo artículo en la revista Genética de la Naturaleza, los investigadores de Dana-Farber dieron una respuesta. Lo hicieron por el equivalente científico de pensar localmente, reduciendo el alcance de su investigación al ADN específico en el que ocurren las mutaciones no codificantes. Descubrieron que en la abrumadora cantidad de casos examinados, tales mutaciones tienen un efecto epigenético, es decir, cambian la fuerza con la que se envuelve el ADN en esos lugares. Eso, a su vez, afecta qué tan abiertos están esos lugares para unirse a otras secciones de ADN o ciertas proteínas, todo lo cual puede influir en la actividad de los genes involucrados en el cáncer.
El descubrimiento revela, por primera vez, un mecanismo biológico generalizado por el cual las mutaciones no codificantes pueden influir en el riesgo de cáncer. También abre el camino a terapias que, al interrumpir ese mecanismo, pueden reducir la probabilidad de que las personas en riesgo desarrollen ciertos tipos de cáncer.
«Los estudios han identificado una enorme cantidad de mutaciones en el genoma que están potencialmente involucradas en el cáncer», dice Alexander Gusev, PhD, de Dana-Farber, Eli and Edythe L. Broad Institute y Brigham and Women’s Hospital, coautor del estudio. artículo con Dennis Grishin, PhD de Dana-Farber. «El desafío ha sido comprender la biología por la cual estas variaciones aumentan el riesgo de cáncer. Nuestro estudio ha descubierto una parte importante de esa biología».
¿La mutación cambia la expresión?
Para identificar mutaciones heredadas o de línea germinal que aumentan el riesgo de una persona de desarrollar cáncer, los investigadores realizan lo que se conoce como estudios de asociación del genoma completo o GWAS. En estos, los investigadores recolectan muestras de sangre de decenas o cientos de miles de personas y escanean sus genomas en busca de mutaciones u otras variaciones que son más comunes en las personas con cáncer que en las que no tienen la enfermedad.
Tales pruebas han arrojado miles de tales mutaciones, pero solo un pequeño porcentaje de ellas se encuentran en porciones de codificación del genoma que son relativamente fáciles de vincular con el cáncer. El cáncer de mama es un ejemplo. «Se han identificado más de 300 mutaciones que están asociadas con un mayor riesgo de la enfermedad», afirma Gusev. «Menos del 10% de ellos están realmente dentro de los genes. El resto está en regiones ‘desérticas’, y no ha quedado claro cómo influyen en el riesgo de enfermedad».
Para intentar hacer esa conexión, los investigadores recopilan dos conjuntos de datos: uno, datos de GWAS que muestran mutaciones en un tipo específico de cáncer; y dos, datos sobre otra característica genómica de ese tipo de cáncer, como un nivel anormalmente alto o bajo de actividad en ciertos genes. Al buscar áreas de superposición entre estos conjuntos de datos, en un proceso llamado colocalización, los investigadores pueden determinar si las mutaciones se corresponden con un aumento o una disminución en la actividad de esos genes. Si existe tal relación, ayudaría a explicar cómo las mutaciones no codificantes pueden conducir al cáncer.
Sin embargo, a pesar de una inversión masiva en este tipo de investigación, los estudios de colocalización han revelado muy pocas correspondencias de este tipo. «Se ha descubierto que la gran cantidad de mutaciones identificadas por los GWAS no tienen ningún gen de colocación», comenta Gusev. «En su mayor parte, las mutaciones no codificantes asociadas con el riesgo de cáncer no se superponen con los cambios en la expresión génica [activity] documentado en conjuntos de datos públicos».
Mirando más cerca de casa
Con esa ruta cada vez más poco esclarecedora, Gusev y Grishin intentaron otro enfoque más fundamental. En lugar de comenzar con la premisa de que las mutaciones no codificantes podrían influir en la expresión génica, preguntaron cómo alteran el entorno de su hogar, si afectan el enrollamiento del ADN en su vecindad inmediata.
«Hicimos la hipótesis de que si observa el efecto de estas mutaciones en la epigenética local, específicamente, si causaron que el ADN cercano se enrolle más apretado o suelto, podríamos detectar cambios que no serían evidentes en la expresión basados en estudios», relata Gusev.
Su razonamiento: «Si una mutación tiene un efecto sobre la enfermedad, ese efecto probablemente será demasiado sutil para capturarlo al nivel de la expresión génica, pero puede que no sea demasiado sutil para capturarlo al nivel de la epigenética local, lo que está sucediendo a la vuelta de la esquina». mutación», dice Gusev.
Es como si estudios anteriores buscaran comprender cómo un incendio forestal en California podría afectar el clima en Colorado, mientras que Gusev y Grishin querían ver su efecto en la ladera donde comenzó.
Para hacer eso, realizaron un tipo diferente de estudio de superposición. Tomaron datos de GWAS sobre mutaciones relacionadas con el cáncer y datos sobre cambios epigenéticos en siete tipos comunes de cáncer y examinaron si se cruzaban y dónde.
Los resultados contrastaron marcadamente con los de los estudios de colocalización. «Encontramos que mientras que la mayoría de las mutaciones no codificantes no tienen un efecto sobre la expresión génica, la mayoría de ellas hacer tienen un impacto en la regulación epigenética local», afirma Gusev. «Ahora tenemos una explicación biológica básica de cómo la gran mayoría de las mutaciones de riesgo de cáncer están potencialmente relacionadas con el cáncer, mientras que anteriormente no se conocía tal mecanismo».
Utilizando este enfoque, los investigadores crearon una base de datos de mutaciones que ahora pueden vincularse con el riesgo de cáncer mediante un mecanismo biológico conocido. La base de datos puede servir como punto de partida para la investigación de medicamentos que, al dirigirse a ese mecanismo, pueden reducir el riesgo de que una persona desarrolle ciertos tipos de cáncer.
«Si sabemos, por ejemplo, que cierto factor de transcripción [a protein involved in switching genes on and off] se une a una de estas mutaciones asociadas con el cáncer, es posible que podamos desarrollar medicamentos dirigidos a ese factor, lo que podría reducir la probabilidad de que las personas que nacen con esa mutación contraigan cáncer», dice Gusev.
