Las células T suelen ser muy buenas para eliminar las células enfermas. Pero parecen fallar cuando se trata de células tumorales. En Perspectiva de la JCIlos equipos del MDC dirigidos por Armin Rehm y Uta Höpken describen qué inhibe esta función inmunitaria, cómo pueden liberar el freno y potenciar la respuesta inmunitaria contra el cáncer.
Las células T son el equipo SWAT del sistema inmunitario. Su trabajo es patrullar constantemente la sangre, el sistema linfático, los tejidos y los órganos. Si se encuentran con células contaminadas o dañadas por patógenos, las eliminan. También pueden reconocer y destruir células cancerosas. Sin embargo, el problema es que las células tumorales encuentran formas de escapar de esta línea de defensa. Investigadores de todo el mundo están trabajando para prevenir estas maniobras evasivas y aprovechar las células T para inmunoterapias dirigidas contra el cáncer.
Los laboratorios dirigidos por el Dr. Armin Rehm y la Dra. Uta Höpken en el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (MDC) en Berlín ahora han identificado un mecanismo que las células tumorales usan para esquivar la respuesta inmune del cuerpo. «En muchos casos, las células tumorales leen el gen EBAG9 con especial frecuencia. Luego, las células producen una proteína que las protege. Pero EBAG9 también influye en las células del sistema inmunitario porque las células T también lo producen. En las células T, EBAG9 inhibe la secreción de enzimas que actúan como veneno para matar las células tumorales», dice Rehm. Escribiendo en el diario Perspectiva de la JCI, los investigadores describen cómo liberaron este freno en ratones: «Cerramos el gen EBAG9», dice la coautora principal, la Dra. Anthea Wirges, que trabaja en el grupo de investigación de Rehm. «Esto significaba que podíamos detener la producción de EBAG9 en las células T y fortalecer la respuesta inmune al cáncer a largo plazo».
EBAG9 desarma las células inmunitarias
Los científicos ya saben que las células cancerosas pueden burlar a las células inmunitarias. Este conocimiento condujo al desarrollo de inhibidores de puntos de control, un tipo de inmunoterapia que ya está en uso clínico. Los inhibidores de puntos de control dificultan que las células cancerosas engañen a las células T para que piensen que son inofensivas. «Pero EBAG9 le da a las células cancerosas otra línea de defensa contra nuestro sistema inmunológico», dice Rehm. «Desarma las células inmunitarias y evita que secreten sustancias que dañarían las células cancerosas».
Rehm y Höpken han sospechado durante mucho tiempo que EBAG9 inhibe las células T. En 2009, el equipo de Rehm desarrolló un modelo de ratón en el que los investigadores desactivaron el gen EBAG9. «El sistema inmunológico de los ratones funcionó mejor sin EBAG9 y pudieron combatir las infecciones de manera mucho más efectiva», dice Rehm. El equipo de Höpken luego cruzó los ratones libres de EBAG9 con otro modelo de ratón genéticamente modificado que desarrolló leucemia espontáneamente. «Observamos estos ratones doblemente modificados durante un largo período de tiempo», dice Höpken. «Sus tumores se desarrollaron mucho más lentamente que en los ratones con EBAG9».
El cáncer y las infecciones desencadenan diferentes respuestas inmunitarias
Wirges comprobó los efectos del gen EBAG9 en las células T utilizando métodos bioinformáticos y de secuenciación de ARN de una sola célula. Además de confirmar que EBAG9 inhibe la respuesta de las células T, los datos también mostraron que la respuesta inmunitaria al cáncer difiere de la que desencadenan las infecciones.
«El conocimiento sobre cómo el sistema inmunitario desarrolla una ‘memoria’ proviene de modelos de infección. No se puede transferir 1:1 a los tumores», dice Rehm. Las células T reconocen las células enfermas o infectadas por las moléculas de señalización en su superficie. Cuando detectan estas estructuras dañinas, se diferencian en células T citotóxicas y células T de memoria. Las células T citotóxicas secretan proteínas que perforan la membrana de la célula diana para que puedan penetrarla y matarla mediante envenenamiento. El tejido infectado también produce moléculas de señalización inflamatorias, como las citocinas, que convocan a más células T y hacen que maduren hasta convertirse en células T de memoria. Las células de memoria registran la respuesta inmunitaria para que el sistema inmunitario no tenga que empezar de cero cada vez que las células T detectan una enfermedad.
La idea: crear células CAR T sin un freno inmunitario
Los tumores no causan inflamación en sus primeras etapas. Anteriormente, los científicos suponían que esto se debía a que las células T no pueden identificar muy bien las células tumorales. «Debido a que son producidas por el cuerpo, las células tumorales tienen muy pocas moléculas en la superficie que se puedan identificar como extrañas», dice Höpken. Pero parece que estas diferencias mínimas son suficientes para que las células T detecten las células tumorales: cuando los investigadores apagaron EBAG9, la reacción fue asombrosa. «Las células T desinhibidas eliminan las células tumorales muy pronto y de forma muy radical», señala Rehm. Esto también crea una protección duradera contra las células tumorales. «Cuanto más fuerte sea la reacción inicial de las células T, mejor será la memoria posterior de las células T», dice Rehm.
«Con base en estos hallazgos, ahora queremos desarrollar células CAR T sin EBAG9 como inmunoterapia para la leucemia», dice Wirges. CAR significa receptor de antígeno quimérico, un receptor artificial que detecta células tumorales y se integra en las propias células T del paciente. Cuando los pacientes reciben una infusión de células T con CAR, equipan su cuerpo con células capaces de combatir el cáncer. Los investigadores del MDC esperan que las células CAR T sean aún más efectivas sin EBAG9. Aunque pasará un tiempo antes de que las células lleguen a la etapa de ensayo clínico, bien podría valer la pena la espera: «No solo esperamos que esta terapia resulte en tratamientos más eficientes para la leucemia y el linfoma. Esperamos que los curará», dice Rehm.
