Investigadores del Instituto de Investigación del Noroeste del Pacífico (PNRI) e instituciones colaboradoras han realizado un descubrimiento innovador que podría mejorar significativamente nuestra comprensión de los trastornos genómicos. Su último estudio, financiado por los Institutos Nacionales de Salud y publicado en la revista Genómica celularrevela cómo reordenamientos específicos del ADN llamados triplicaciones invertidas contribuyen al desarrollo de diversas enfermedades genéticas.
Comprender el estudio
Los trastornos genómicos ocurren cuando hay cambios o mutaciones en el ADN que alteran las funciones biológicas normales. Estos pueden provocar una variedad de problemas de salud, incluidos retrasos en el desarrollo y problemas neurológicos. Un tipo de mutación compleja del ADN implica una estructura conocida como duplicación-triplicación/inversión-duplicación (DUP-TRP/INV-DUP). Este estudio profundiza en cómo se forman estos complejos reordenamientos y su impacto en la salud humana.
Resultados clave
El equipo de investigación, dirigido por la investigadora asistente del PNRI, Cláudia Carvalho, Ph.D., colaboró con sus colegas de laboratorio, el autor principal del estudio, Christopher Grochowski, Ph.D., del laboratorio James R. Lupski de la Facultad de Medicina de Baylor, y otros científicos. analizar el ADN de 24 individuos con triplicaciones invertidas.
Descubrieron que estos reordenamientos son causados por segmentos de plantillas de ADN que cambian durante el proceso de reparación. Normalmente, los mecanismos de reparación del ADN utilizan la cadena complementaria no dañada como plantilla para reparar con precisión el ADN dañado. Sin embargo, a veces durante la reparación, la maquinaria de reparación puede cambiar inadvertidamente a una secuencia diferente pero similar en otra parte del genoma.
Estos cambios ocurren dentro de pares de repeticiones invertidas: secciones de ADN que son imágenes especulares entre sí. Las repeticiones invertidas pueden confundir la maquinaria de reparación, lo que lleva al uso de una plantilla incorrecta, lo que puede alterar la función normal de los genes y contribuir a trastornos genéticos.
- Diversidad estructural: El estudio encontró que estas triplicaciones invertidas generan una sorprendente variedad de variaciones estructurales en el genoma, que pueden conducir a diferentes resultados de salud.
- Impacto de la dosis genética: Estos reordenamientos pueden alterar el número de copias de ciertos genes, lo que se conoce como dosis genética. El número correcto de copias de genes es crucial para el desarrollo y la función humanos normales. Los cambios en la dosis de genes pueden causar enfermedades como MECP2 Síndrome de duplicación, un raro trastorno del desarrollo neurológico.
- Mapeo de puntos de interrupción: Mediante el uso de técnicas avanzadas de secuenciación de ADN, los investigadores identificaron las ubicaciones precisas donde estos segmentos de ADN cambian de plantilla, lo que conduce a una cantidad alterada de genes, incluidos MECP2.
Los científicos del Dr. Carvalho y Baylor observaron por primera vez esta estructura genómica patógena en 2011 mientras estudiaban MECP2síndrome de duplicación. Sólo recientemente, con la llegada de la tecnología de secuenciación de lectura larga, ha sido posible investigar en detalle cómo se forma en el genoma.
Implicaciones para la investigación y el tratamiento de enfermedades raras
«Este estudio arroja luz sobre los intrincados mecanismos que impulsan los reordenamientos genéticos y su profundo impacto en las enfermedades raras», afirmó la Dra. Cláudia Carvalho, científica principal del estudio del PNRI. «Al desentrañar estas complejas estructuras de ADN, abrimos nuevas vías para comprender las causas genéticas de enfermedades raras y desarrollar tratamientos específicos para mejorar los resultados de los pacientes».
Estos hallazgos se están aplicando en un estudio de seguimiento dirigido por el Dr. Davut Pehlivan, MD, de Baylor, que investiga cómo las estructuras genómicas complejas influyen en las características clínicas de MECP2 síndrome de duplicación y su impacto en los enfoques terapéuticos específicos.
