El sistema inmunológico innato es responsable de proteger al cuerpo humano de amenazas que podrían causar enfermedades o infecciones. El sistema se basa en sensores inmunes innatos para detectar y transmitir señales sobre estas amenazas. Una de las estrategias inmunes innatas clave para responder a las amenazas es mediante la muerte celular. Una nueva investigación del St. Jude Children’s Research Hospital descubrió que NLRC5 desempeña un papel previamente desconocido como sensor inmunológico innato, desencadenando la muerte celular. Los hallazgos, publicados en Cell, muestran cómo NLRC5 impulsa la PANoptosis, un tipo destacado de muerte celular inflamatoria. Este conocimiento tiene implicaciones para el desarrollo de terapias dirigidas a NLRC5 para el tratamiento de infecciones, enfermedades inflamatorias y envejecimiento.
Dependiendo de la amenaza, los sensores inmunes innatos pueden ensamblar complejos como inflamasomas o PANoptosomas. Se puede pensar en el inflamasoma como un sistema de transmisión de emergencia que se activa rápidamente, mientras que el PANoptosoma es más bien una unidad de respuesta a emergencias que generalmente integra más señales y componentes para responder a la amenaza. Cómo funcionan los sensores inmunes innatos (qué los impulsa a actuar) ha sido un misterio que los investigadores han estado desentrañando durante décadas.
Los receptores similares a dominios de oligomerización (NLR) de unión a nucleótidos son una gran familia de moléculas importantes implicadas en la señalización inflamatoria. Generalmente se cree que funcionan como sensores inmunes innatos que detectan amenazas. Sin embargo, aún no se comprenden las funciones específicas de varios NLR en la detección. Los científicos de St. Jude realizaron una pantalla grande, probando un NLR específico, NLRC5, para ver qué amenazas lo activan. Gracias a sus esfuerzos, descubrieron que el agotamiento del dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD), una molécula esencial en la producción de energía, desencadena la muerte celular mediada por NLRC5 a través de PANoptosis.
«Una de las preguntas más importantes en los campos de la inmunología y la inmunidad innata es qué sienten los distintos miembros de la familia NLR y cuáles son sus funciones», dijo el autor correspondiente Thirumala-Devi Kanneganti, PhD, vicedirector del Departamento de Inmunología de St. Jude. silla. «NLRC5 era una molécula enigmática, pero ahora tenemos la respuesta: actúa como un sensor inmunológico innato y regulador de la muerte celular, impulsando la muerte celular inflamatoria, PANoptosis, mediante la formación de un complejo».
Identificar el disparador NLRC5
Los científicos del laboratorio Kanneganti llevaron a cabo una evaluación rigurosa para llegar al fondo de qué amenazas activan NLRC5. Esto incluyó el análisis de patógenos como bacterias y virus, así como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y patrones moleculares asociados a daños (DAMP) que pueden ser liberados por una infección o la causa de una lesión o enfermedad o imitarla, así como otras señales de peligro como las citocinas (moléculas de señalización inmunitaria).
Los investigadores también observaron el hemo, el componente de la hemoglobina responsable de transportar oxígeno. Las infecciones o enfermedades pueden provocar la ruptura de los glóbulos rojos en un proceso llamado hemólisis. Esto libera hemoglobina al torrente sanguíneo. Cuando la hemoglobina se descompone en sus componentes, libera hemo libre, que se sabe que causa inflamación significativa y daño a los órganos. Los investigadores probaron muchas combinaciones diferentes de patógenos, PAMP y DAMP para ver si se requería NLRC5 para una respuesta.
«Entre todas las combinaciones que probamos, identificamos que la combinación de hemo más PAMP o citoquinas induce específicamente la muerte celular inflamatoria dependiente de NLRC5, la PANoptosis», dijo el coautor Balamurugan Sundaram, PhD, Departamento de Inmunología de St. Jude. «Nuestros resultados mostraron por primera vez que NLRC5 es fundamental para las respuestas a la hemólisis, que puede ocurrir durante infecciones, enfermedades inflamatorias y cánceres».
El agotamiento de energía activa la función NLRC5
Al identificar las combinaciones de PAMP, DAMP y citoquinas que contienen hemo que desencadenan la muerte celular inflamatoria dependiente de NLRC5, los investigadores investigaron más a fondo cómo se regula NLRC5. Descubrieron que los niveles de NAD impulsan la expresión de la proteína NLRC5. Si el NAD se agota, suena una alarma de que existe una amenaza que el sistema inmunológico debería reconocer. Los investigadores descubrieron que el NLRC5 detecta el agotamiento de NAD, lo que desencadena la PANoptosis.
«Al complementar con el precursor de NAD, la nicotinamida, reducimos la expresión de la proteína NLRC5 y la PANoptosis», dijo el coautor Nagakannan Pandian, PhD, Departamento de Inmunología de St. Jude. «Terapéuticamente, la nicotinamida ha sido ampliamente estudiada como suplemento nutritivo y nuestros hallazgos sugieren que podría ser útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias».
Los investigadores también descubrieron que NLRC5 está en una red NLR con NLRP12, que se unen con otras moléculas de muerte celular y forman un complejo NLRC5-PANoptosoma que desencadena la muerte celular inflamatoria. El hallazgo se basa en investigaciones anteriores realizadas por el laboratorio Kanneganti que muestran el papel de NLRP12 en la PANoptosis.
Un objetivo prometedor para el desarrollo terapéutico
Los NLR están asociados con enfermedades relacionadas con infecciones, inflamación, cánceres y envejecimiento. Esto los convierte en objetivos intrigantes para el desarrollo de nuevas terapias. El trabajo del laboratorio Kanneganti muestra que la eliminación de Nlrc5 puede brindar protección contra la muerte celular inflamatoria a través de PANoptosis y prevenir la patología de la enfermedad en modelos de enfermedades hemolíticas e inflamatorias, lo que convierte a NLRC5 en una perspectiva terapéutica apasionante.
«El conocimiento fundamental que hemos adquirido sobre cómo funciona la detección inmune innata puede traducirse en numerosas enfermedades y afecciones», dijo Kanneganti. «El envejecimiento, las enfermedades infecciosas, los trastornos inflamatorios… cosas para las que no existen terapias dirigidas, esta podría ser una opción».
Autores y financiación
Los otros autores del estudio son Emily Alonzo, Departamento de Investigación y Desarrollo de Cell Signaling Technology; y Hee Jin Kim, Hadia Abdelaal, Omkar Indari, Roman Sarkar, Rebecca Tweedell, Jonathan Klein, Shondra Pruett-Miller y Peter Vogel, todos de St. Jude, y Raghvendra Mall, anteriormente de St. Jude y ahora del Instituto de Innovación Tecnológica, Abu Dhabi.
El estudio fue apoyado por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud (AI101935, AI124346, AI160179, AR056296 y CA253095) y ALSAC, la organización de concientización y recaudación de fondos de St. Jude.
